乐伐替尼和索拉非尼交替治疗甲状腺癌

　　在过去的十年中，已经广泛研究了几种酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)，它们破坏了参与甲状腺癌增殖和肿瘤发生的途径。两种不同的 TKI，乐伐替尼和索拉非尼，最近都获得了美国 FDA 和欧洲药品管理局的批准。迄今为止，TKI 反应的持续时间还不够，最终会出现耐药性。本研究的目的是研究一种新的治疗方案 SoLAT，该方案交替使用索拉非尼和乐伐替尼治疗难治性甲状腺癌。

　　方法：

　　来自生化和组织学证实的侵袭性 RAI 难治性甲状腺乳头状癌患者的源自患者的侵袭性甲状腺乳头状癌 (PTC) 细胞系交替暴露于索拉非尼和乐伐替尼。通过将患者来源的侵袭性 PTC 细胞系注射到雌性 BALB/c 裸鼠的侧腹，获得人类甲状腺癌细胞异种移植物。荷瘤小鼠交替使用索拉非尼和乐伐替尼治疗。进行细胞活力测定、免疫荧光分析、共聚焦成像、免疫印迹分析、细胞周期的流式细胞术分析和管形成测定。

　　结果：

　　SoLAT 对先进的 PTC 细胞系比单独治疗更有效。免疫印迹分析表明，SoLAT 显着增加细胞周期抑制剂（p53 和 p21）和促凋亡因子（Apaf-1 和裂解的半胱天冬酶 3）的水平，并降低阳性细胞周期调节因子（细胞周期蛋白 D1、CDK4、CDK6）和抗- 凋亡因子（p-NFκB、Bcl-2）。增分G0/G1在 SoLAT 组中观察到群体，导致细胞凋亡、细胞周期停滞和对晚期 PTC 细胞活力的强烈抑制。SoLAT 通过抑制 FGFR 降低了 EMT 标志物（如波形蛋白、E-钙粘蛋白、Snail 和 Zeb1）的水平。在异种移植模型中，用索拉非尼或乐伐替尼单独治疗并没有显着抑制患者来源的侵袭性 PTC 细胞异种移植肿瘤，而 SoLAT 显着抑制了这些肿瘤的增殖。

　　结论：

　　在通过诱导细胞周期停滞来抑制 PTC 进展方面，SoLAT 比单独使用索拉非尼或乐伐替尼治疗更有效。使用体外细胞培养和体内异种移植模型的研究提供了 SoLAT 使肿瘤缩小的证据。我们认为这些影响可能是由于侵袭性 PTC 模型中 EMT 介导的耐药性降低。

　　据我们所知，这是第一项研究表明，在通过诱导细胞周期停滞来抑制 PTC 肿瘤进展方面，交替使用 TKI 乐伐替尼和索拉非尼 (SoLAT) 治疗比单独使用索拉非尼或乐伐替尼治疗更有效。已有研究测试交替放化疗代替同步放化疗治疗鼻咽癌，研究显示套细胞淋巴瘤交替治疗 。在转移性肾细胞癌中测试了连续使用两种酪氨酸激酶抑制剂。

　　使用体外细胞培养和体内异种移植模型的研究提供了替代转换组肿瘤缩小的证据。我们认为这些影响可能是由于侵袭性 PTC 模型中 EMT 介导的耐药性降低。

　　EMT是与升高水平ZEB1甲状腺癌的侵袭性形式，其可以促进通过EMT依赖性和EMT无关的机制药物抗性诱导。研究表明，ZEB1 的下调可以恢复药物敏感性。索拉非尼抑制肝细胞癌中的 EMT，减弱极化巨噬细胞中 HGF 的分泌，降低血浆 HGF 水平，并消除极化巨噬细胞诱导的 HGF 受体 Met 激活。EMT 逆转被证明可以克服肺腺癌的耐药性。

　　索拉非尼和乐伐替尼的不良副作用的频率和性质不同。手足皮肤反应是索拉非尼最常见的副作用，而高血压是乐伐替尼常见的副作用。我们的结果表明，与单独使用时相比，交替使用药物时IC50降低，这表明这可能是降低药物毒性的一种选择。与联合治疗相反，在间隔治疗的情况下，药物在被冲出体外之前可能有效；然而，这需要进一步的体内证据。这些发现可能有助于开发具有降低毒性和增强药物功效的治疗方案。

　　有必要研究乐伐替尼和索拉非尼交替治疗与单独乐伐替尼治疗相比在体外和体内抑制侵袭性 PTC 生长的成功机制。需要进一步的研究来比较联合治疗和 SoLAT 的效率和毒性。此外，必须确定在对两种药物产生耐药性（作为交替疗法或联合疗法）后重新使用一种药物的效果。同样，必须评估在产生耐药性后重复使用治疗剂与延长无病生存期的替代间隔治疗的有效性；此外，如果发现间隔治疗更有效，应确定适当的间隔。

　　目前的研究表明，在通过诱导细胞周期停滞和降低 EMT 介导的耐药性来抑制 PTC 进展方面，SoLAT 比单独使用索拉非尼或乐伐替尼治疗更有效。微信扫描下方二维码了解更多：