咨询电话:4000-980-586

康安途海外就医 添加微信

常见疾病库

当前位置: 康安途海外医疗 > 肿瘤新闻 > 鲁索替尼/鲁索利替尼能抑制噬血细胞淋巴组织细胞增生症的炎症

鲁索替尼/鲁索利替尼能抑制噬血细胞淋巴组织细胞增生症的炎症

时间:2021-10-27 13:34 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  鲁索替尼/鲁索利替尼通过靶向 T 细胞和中性粒细胞活化以及组织浸润,在 HLH 中发挥其有益作用。

鲁索替尼

  噬血细胞淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种通常致命的疾病,其特征是 T 细胞和巨噬细胞过度活化,过度产生促炎细胞因子,包括干扰素-γ (IFN-γ)。此前,我们报道了 JAK 抑制剂鲁索替尼抑制了 T 细胞活化并减轻了 HLH 模型中的炎症,其中穿孔素缺乏 (Prf1-/-) 小鼠感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV)。鲁索替尼/鲁索利替尼抑制 IFN-γ 下游的信号传导,以及其他几种 JAK 依赖性细胞因子。因此,尚不清楚鲁索替尼是通过抑制 IFN-γ 信号传导还是通过其他促炎细胞因子启动的靶向信号传导,在 HLH 中发挥其有益作用。为了解决这个问题,我们在 2 个小鼠 HLH 模型中比较了鲁索替尼和使用 IFN-γ 中和抗体 (αIFN-γ) 获得的效果。在两种模型中,鲁索替尼和 αIFN-γ 都减少了炎症相关性贫血,表明鲁索替尼以 IFN-γ 依赖性方式起作用以逆转这种 HLH 表现。相比之下,T 细胞和中性粒细胞的数量和激活状态,以及它们对组织的浸润,用鲁索替尼/鲁索利替尼治疗后显着降低,但在用 αIFN-γ 治疗后它们保持不变或增加。值得注意的是,尽管停用鲁索替尼,LCMV 感染与停用 αIFN-γ 的小鼠相比,Prf1-/-小鼠表现出更高的存活率。这种保护作用可以通过用 αIFN-γ 和中性粒细胞耗竭抗体进行瞬时治疗来模拟。因此,鲁索替尼通过 IFN-γ 依赖性和非依赖性机制发挥作用,通过靶向 T 细胞和中性粒细胞的有害作用来抑制 HLH,后者代表一种未被重视和研究不足的细胞类型,有助于 HLH 发病机制。

  HLH 和相关 CRS 仍然是重大的临床挑战,具有高发病率和死亡率,需要更有效的治疗。这些疾病的潜在机制尚不清楚;然而,导致炎症的关键因素之一是 IFN-γ 的过度产生。基于这一观察,现有的临床前研究表明,靶向IFN-γ通过使用中和抗体,通过JAK1 / 2抑制剂鲁索利替尼显着减轻炎症。然而,由于鲁索替尼靶向许多促炎细胞因子下游的信号传导,因此尚不清楚该药物的有益影响是仅由于抑制 IFN-γ 还是靶向其他细胞因子。在这项研究中,我们证明鲁索替尼在以与 IFN-γ 中和抗体相当的方式阻断 IFN-γ 活性的剂量给药时,在抑制炎症方面明显更有效。我们还表明,它通过超越单纯抑制 IFN-γ 信号传导的机制发挥作用。值得注意的是,与 αIFN-γ 相比,鲁索替尼抑制了先天性和适应性免疫细胞的激活,并产生了持久的免疫调节作用。

  这项研究揭示了一些新的观察结果。首先,它揭示了靶向 JAK1/2 依赖性细胞因子是治疗 HLH 的有效手段。通过阻断刺激先天性(IFN-α、IFN-β、IL-6、粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、GM-CSF)和适应性(IL-2、IL-12、IFN-γ)的细胞因子在免疫系统中,JAK 抑制剂,如鲁索替尼,为这些和其他细胞因子驱动的疾病提供了一种有吸引力的治疗方法。因此,越来越多的证据表明 JAK 抑制剂治疗对骨髓增生性疾病患者有益,类风湿性关节炎,溃疡性结肠炎,移植物抗宿主病,或自身炎症性干扰素病。我们有希望的结果支持对患有 HLH 和 CRS 的人类进行 JAK 抑制的进一步研究。

  其次,这项研究提供了对各种小鼠 HLH 模型的发病机制以及鲁索替尼和 αIFN-γ 对该疾病的作用机制的见解。例如,尽管用鲁索替尼和 αIFN-γ 治疗的剂量可在相当程度上阻断 IFN-γ 活性,但鲁索替尼降低了原发性和继发性 HLH 模型中的血清 IFN-γ 水平,而 αIFN-γ 仅降低了 IFN-γ 水平。初级模型。这种差异可能反映了这两种 HLH 模型背后的不同生物学机制。具体而言,初级模型中疾病的发展强烈依赖于 IFN-γ。相比之下,二级模型中疾病的发展较少依赖于 IFN-γ,因为在 IFN-γ 敲除小鼠中很容易引发过度炎症9因此,虽然中和 IFN-γ 可能足以减轻初级模型中的疾病(从而降低血清 IFN-γ 水平),但在二级模型中可能还不够。尽管 IFN-γ 在二级模型中仍然升高,但我们相信其活性已被 αIFN-γ 有效中和。最后,我们建议在二级模型中仍可检测到适度升高的 IFN-γ 水平,因为 αIFN-γ 识别的表位与 IFN-γ 酶联免疫吸附测定中使用的抗体识别的 1 不同(即,该测定正在检测功能失活的循环抗体-IFN-γ复合物)。

  总之,通过这些研究,我们证明鲁索替尼可有效抑制 HLH 中的炎症并通过仅部分依赖于 IFN-γ 信号传导抑制的机制来增强结果。此外,我们确定了中性粒细胞在 HLH 发病机制中的先前未被重视的核心作用,HLH 是鲁索替尼有效靶向的细胞谱系。总之,这些研究支持将鲁索替尼作为一种合理且可能更有效的治疗 HLH 和相关 CRS 的儿童和成人的方法进行进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多:

鲁索利替尼


添加康安顾问,想问就问

【康安顾问】

7*24小时响应服务需求,服药指导,膳食指导,报告解读,“一对一”定制服务,让您省时省力省心!每个康安顾问背后都有一个庞大的医生团队。

(责任编辑:康安途医疗旅游)

评论

  • 相关推荐
  • 其他推荐

频道栏目

添加康安途医学博士免费咨询

已有 127822 名患者成功添加
专业医学博士,7*24小时响应服务需求,用药参考,前沿治疗,报告解读等解决您在治疗过程中遇到的所有问题。

肿瘤新闻文章

本周热门文章
咨询电话

微信咨询

微信

扫描二维码
免费咨询医学博士