厄洛替尼Erlotinib被主动转运出细胞

　　在这个项目中，我们研究了携带野生型ABCG2和ABCG SNP34G>A和421C>A的K562细胞的厄洛替尼外排。与K562ABCG2wt相比，K562ABCG234表现出更高的转运能力，当细胞内浓度标准化为ABCG2表达时，由于K562ABCG234中较低的ABCG2表达，同时类似量的厄洛替尼被转运出细胞。　　

　　该项目中使用的细胞系慢性粒细胞白血病K562细胞系不表达或表达极低量的ABCG2和EGFR。因此，K562是单独研究厄洛替尼转运的合适模型，因为细胞存活率不受影响。　　

　　对照细胞系K562/ve仅包含一个没有ABCG2基因的空载体，表现出非常高的EYFP表达。这可能是由于空载体的转导更成功，因为与另外包含4.5kbABCG2cDNA的其他载体相比，它更小，为6.5kb。如果空载体和含有ABCG2的载体之间的大小差异更小，则可能已经实现了EYFP表达在细胞系中的更均匀分布。　　

　　两种细胞系K562ABCG2wt和K562ABCG234表现出显着较低的厄洛替尼细胞内浓度，表明厄洛替尼被主动转运出细胞。这与之前的研究一致，其中ABCG234在其他研究物质中显示出与野生型相似的表达水平和运输能力。　　

　　之前已经表明421C>A导致较低的ABCG2表达。在本研究中也观察到K562ABCG2421的ABCG2低表达，但这也可能是由质粒含量减少引起的。本研究的结果表明，携带421C>A基因变体的细胞在将厄洛替尼转运出细胞方面不如携带ABCG2wt和34G>A的细胞有效。我们的结果证实了早期的结果，即携带421C>A的细胞和对照细胞系之间没有差异。还表明，与携带野生型的患者相比，接受厄洛替尼治疗的携带ABCG2421A(MAF=0.28)的日本患者具有更高的厄洛替尼稳态血浆谷浓度，可能是由于ABCG2蛋白功能改变导致厄洛替尼转运减少所致。Rudin等人2主要针对高加索人群(MAF=0.08)进行的一项研究没有发现相同的结果。　　

　　总之，我们研究了厄洛替尼在该项目中用ABCG2wt和ABCG2SNP转导的K562细胞系中的转运。我们已经确定厄洛替尼的外排受ABCG2中SNP的影响，这导致细胞内浓度的变化。本研究中获得的结果表明，K562ABCG2wt和K562ABCG234通过外排主动转运厄洛替尼，而K562ABCG2421表现出降低的厄洛替尼Erlotinib转运能力。因此，可以将ABCG2多态性视为在厄洛替尼药代动力学和毒性中观察到的个体间变异的可能因素。详情请扫码咨询：