主要组织相容性复合体 (MHC) I 类下调是与癌症的抗 PD-1/PD-L1 阻断疗法失败相关的主要免疫逃避机制。在这里，我们在体外和体内检查了 MEK 信号通路抑制在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)中的作用。我们发现曲美替尼（Trametinib）是一种 MEK 的小分子抑制剂，可显着增强人类 HNSCC 细胞系中 MHC I 类和 PD-L1 的表达，这是通过 STAT3 激活发生的。曲美替尼（Trametinib）还进一步上调了 HNSCC 细胞中由 IFN-γ 引起的 CXCL9 和 CXCL10 表达的增加，这与肿瘤组织中的 T 细胞浸润有关。最后，我们评估了曲美替尼联合抗PD-L1单克隆抗体的治疗效果体内，使用 SCCVII 小鼠同源肿瘤模型用于 HNSCC。虽然 PD-L1 阻断剂和曲美替尼单独治疗都不影响肿瘤生长，但联合治疗显着延迟了肿瘤生长。我们的结果表明，在联合治疗中，曲美替尼增加了肿瘤部位的CD8+T 细胞浸润并上调了抗原呈递，这可能与增强的 PD-L1 阻断功效有关。此外，我们的结果表明，这种组合将使 HNSCC 患者在治疗上受益。
在这项研究中，我们发现用 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗会增加 IFN-γ 诱导的免疫分子的表达，包括与抗肿瘤免疫相关的 MHC I 类、PD-L1、CXCL9 和 CXCL10。肿瘤抗原呈递和识别效率低下，通过丢失或下调肿瘤细胞上的 MHC I 类分子是众所周知的免疫逃避机制。尽管抗 PD-1/PD-L1 阻断免疫疗法的最新进展已显示出显着的临床益处，但仍有许多无反应者以及与 MHC I 类表达下调相关的复发患者。当肿瘤包含参与抗原加工和呈递的改变时，可以探索几种策略来恢复它们的表达，包括表观遗传调节、IFN-γ 通路激活和致癌信号的抑制。在 HNSCC 中，MHC I 类和 β2m 的表达也大多以可逆方式下调。在这里，我们证明了 MEK 抑制剂曲美替尼在人 HNSCC 细胞系中以中等细胞毒性的浓度增加 MHC I 类表达。在大多数测试的细胞系中也观察到曲美替尼同时上调 PD-L1 表达，有或没有 IFN-γ。
MHC I 类和 PD-L1 是众所周知的 IFN-γ 信号通过 STAT1 通路的下游靶标。PD-L1 的表达也受到各种信号通路的调节，包括 PI3K/Akt、MAPK、STAT3 和 NF-κB 通路，无论是内在的（同类的）还是外在的（与基质细胞的相互作用）。曲美替尼治疗通过 STAT1 和 STAT3 通路调节 MHC I 类和 PD-L1 表达。为此，我们发现曲美替尼诱导的 STAT3 激活上调了 SNU-1041 细胞系中的 MHC I 类和 PD-L1。值得注意的是，STAT3 参与了 MHC I 类表达的上调，因为许多参与免疫抑制和肿瘤促进的信号都与 STAT3 激活有关。
根据效应子（CD8+T 细胞）和抑制子（PD-L1+细胞）的存在，肿瘤微环境可分为四类。使用该分类系统，预测II 型（TIL-PD-L1-）和 III 型（TIL-PD-L1+）肿瘤对抗 PD-1/PD-L1 mAb 治疗反应不佳。因此，吸引CD8+很重要T 细胞治疗肿瘤，因为这可能会提高免疫检查点阻断疗法（如抗 PD-1/PD-L1 mAb）的治疗效果。在这里，我们观察到曲美替尼增加了所有检测的人类 HNSCC 细胞系中 T 细胞募集趋化因子（CXCL9 和 CXCL10）的表达，这可能在 T 细胞衍生的 IFN-γ 存在下得到进一步证实。
这项研究的局限性在于小鼠 SCCVII 肿瘤模型缺乏已知的 TAA；因此，我们能够评估总 CD8+T 细胞群。此外，这不是第一项评估结合 MAPK 通路抑制剂和抗 PD-1/PD-L1 mAb 增强抗肿瘤免疫反应功效的研究。然而，我们的研究仍然有意义，因为大多数以前的报告已经在 MAPK 突变系统中检查了这种组合。此外，正在积极临床试验中检查的使用 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）和抗 PD-1/PD-L1 mAb 的联合疗法主要用于 BRAF 突变黑色素瘤和 KRAS 突变肺癌和结肠直肠癌患者。基于我们的结果，我们建议 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）和抗 PD-1/PD-L1 mAb 的组合对没有 MEK 通路突变的 HNSCC 患者具有治疗益处。此外，还需要使用其他小分子抑制剂进行进一步的免疫学研究，尤其是那些针对非癌基因成瘾的抑制剂。微信扫描下方二维码了解更多：
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