JAK-STAT 信号的激活是骨髓纤维化的标志之一，这是一种骨髓增殖性肿瘤，可导致炎症、进行性骨髓衰竭和白血病转化的风险。大约 90% 的骨髓纤维化患者有JAK2、MPL或CALR的突变：导致 JAK2 激活的所谓“驱动程序”突变。鲁索替尼/芦可替尼和其他临床使用的 JAK2 抑制剂提供临床益处，但对异常造血克隆没有重大影响。与通常的抵抗模式相反，这种现象被称为“持久性”。多个研究小组已经表明，JAK2 的 1 型抑制剂与酶的活性构象结合，导致 JAK2 对降解产生抗性，从而导致磷酸化 JAK2 的积累。反过来，当 JAK 抑制剂停药时，这会导致炎症表现的加剧，也可能导致疾病的持续存在。该方法，使JAK2V617F和CALR导致 JAK-STAT 信号激活的突变尚不完全清楚。我们总结了关于骨髓纤维化中病理性 JAK-STAT 激活的已知信息，以及这如何导致未来具有更大疾病修饰潜力的骨髓纤维化新疗法。
接受鲁索替尼治疗的患者的长期结果是什么？
COMFORT-1 研究比较了鲁索替尼/芦可替尼与安慰剂治疗骨髓纤维化的效果，和 COMFORT-2 研究比较了鲁索替尼/芦可替尼与最佳可用疗法，包括支持性护理、羟基脲和一系列其他药物疗法。两项研究的主要终点是脾脏体积减少 35% 或更多的患者比例。在接受 鲁索替尼/芦可替尼治疗 24 周后达到这种反应的患者比例在 COMFORT-1 中为 42%，在 COMFORT-2 中为 32%。两项研究各自比较组的缓解率分别为 0.7% 和 0%。
在对 COMFORT-2 研究的一部分患者进行的后续分析中，20 名CALR突变患者在 48 周后的反应率为 20%（置信区间：5.7-43.7%），而34%（置信区间：24.8-44.1） %) 在 100 名CALR阴性患者中，其中大多数具有JAK2V617F 突变。总的来说，有和没有JAK2突变的患者在脾脏反应率或存活率方面没有统计学上的显着差异，但JAK2阳性患者的脾脏大小在数量上有更大的减少。JAK2V617F 几乎普遍存在于真性红细胞增多症后骨髓纤维化中，其特征是杂合性丧失和高等位基因负荷，并且可能被认为是 JAK2 驱动的骨髓纤维化的缩影。在该亚组中，总生存率的风险比为 0.25，而原发性骨髓纤维化的风险比为 0.65。这是否反映了原发性骨髓纤维化中高风险基因组病变的更高频率或通过抑制 JAK2 V617F 的“靶向”功效仍有待确定。总体而言，这些临床数据强调鲁索替尼/芦可替尼不是JAK2突变特异性疗法，尽管具有CALR突变的患者可能有轻度较差的反应。
鲁索替尼/芦可替尼能根除含有致病驱动突变的细胞吗？
尽管鲁索替尼现已被确立为症状性骨髓纤维化的标准疗法，但对疾病生物学的长期影响的证据有限。在可评估的患者中，治疗 48 周后JAK2等位基因负荷的平均降低为 7-22%；回归的骨髓纤维化被认为在大约16％的患者在末次随访（中位数2.2年），并有在白血病转化的风险没有改变。已经报告了完全血液学或分子学缓解的病例，但非常罕见。通常，随着时间的推移，反应会逐渐丧失，在 COMFORT 研究中，大约 27% 的患者在 5 年后仍接受一线鲁索替尼治疗。在脾脏体积减少 35% 或更多的患者亚组中，反应的中位持续时间为 3.2 年。
骨髓纤维化起始细胞的免疫表型尚未得到很好的研究，主要是因为缺乏强大的移植模型，但在一些仔细分析的患者中，干细胞群似乎位于 CD34+CD38–CD90+区室中，如确定使用人性化的骨髓壁龛。流式细胞术研究表明，CALR突变患者的循环 CD34+CD38–造血干细胞样细胞水平较高，但所有这些细胞在菌落试验中都对鲁索替尼/芦可替尼有抗性。骨髓纤维化的新模型将有助于表征疾病传播的干细胞样细胞，并确定关键的细胞表面标志物，以监测未来的疾病改善疗法。微信扫描下方二维码了解更多：
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