曲美替尼(trametinib)治疗难治性晚期胆管癌

　　在晚期胆管癌 (BC) 中评估曲美替尼（trametinib）的基本原理是基于丝裂原活化蛋白激酶改变的存在以及在 BC 中使用 MEK 抑制剂的早期有希望的结果。

　　方法：

　　经组织学证实的 BC 患者接受吉西他滨/铂治疗后进展，随机接受每日曲美替尼治疗（第 1 组）与氟嘧啶治疗（输注 5-氟尿嘧啶或口服卡培他滨，第 2 组）。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和反应率。对注册到曲美替尼组的前 14 名患者进行了一项计划中的客观反应中期无效分析。

　　结果：

　　由于曲美替尼组缺乏可测量的反应，该研究提前停止。共有 44 名符合条件的患者被随机分组（第 1 组 24 名患者和第 2 组 20 名患者）。中位年龄为 62 岁，肿瘤的原发部位为胆管癌 (68%) 和胆囊 (32%)。第 1 组的总体反应率为 8%（95% CI 0%–19%），第 2 组的总缓解率为 10%（95% CI 0%–23%）（p > .99）第 1 组的中位 OS 为 4.3 个月第 2 组为 6.6 个月。第 1 组的中位 PFS 为 1.4 个月，第 2 组为 3.3 个月。

　　结论：

　　这是第一项针对 BC 二线治疗的靶向药物与化疗的前瞻性随机研究。在这个未经选择的人群中，曲美替尼（trametinib）不太可能获益的中期分析结果导致提前关闭。

　　曲美替尼（trametinib）是一种生物可利用的、有效的、特异性的 MEK 1/2 变构抑制剂。超过 60% 的 BC 发生 Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的异常激活，表明这些通路在胆管癌发生中的重要性。胆道癌的综合基因组分析显示，KRAS 突变在 EHCCA 中可高达 42%，而在肝内胆管癌中为 22%，在胆囊癌中为 11%。另一方面，BRAF 突变可在 5% 的肝内胆管癌中发现，而在 EHCCA 中为 3%，在胆囊癌中为 1%。在 BRAF 的下游，MAPK 通路在 75% 的 BC 中似乎是活跃的，正如磷酸化 MAPK 免疫染色所证明的那样。此外，在一组 7 个人类 BC 细胞系中的表达谱证明了许多 RAS/MAPK 途径成分和对 MEK 抑制剂的敏感性。然而，重要的是要注意 BC 代表了一组异质性肿瘤，根据起源部位（肝内癌、肝外癌与胆囊癌），特定分子途径的改变频率可变。

　　目前，尽管 FOLFOX 可能是基于最近的 III 期研究 (ABC-06)的替代选择，但对于标准一线治疗进展后的晚期 BC 没有可用的标准治疗方法。此外，由于没有随机试验，目前尚不清楚 FOLFOX 双药是否优于单药氟嘧啶。然而，根据一项大型回顾性研究，与单独使用氟嘧啶相比，氟嘧啶-依铂组合没有 PFS 或 OS 益处。在这项随机 II 期研究中，作者探讨了 MEK 抑制剂曲美替尼与氟嘧啶疗法（医生选择最常用的二线疗法，5-FU 或卡培他滨）相比，治疗难治性 BC 的疗效。

　　总之，S1301 是首个针对一线全身化疗失败后难治性 BC 的随机研究。在未经选择的 BC 患者群体中，曲美替尼（trametinib）通常耐受性良好，但未表现出临床活性。然而，在 BC，我们现在有一系列成功的试验证明分子引导的个性化治疗是成功的。例如，在 MOSCATO-01 试验中，对活检进行分子分析以推动分子靶向药物的给药。根据分子谱分析，研究中 53% 的患者被发现具有可操作的突变，例如成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 融合、IDH 1 突变和 ERBB 扩增，并获得了临床益处。最近，在具有 FGFR 融合（包括高达 25% 的 RR）的患者中，针对 FGFR 受体的酪氨酸激酶抑制剂观察到了令人鼓舞的结果。微信扫描下方二维码了解更多：