曲美替尼(trametinib)和二甲双胍有协同作用

　　试图直接阻断突变的神经母细胞瘤大鼠肉瘤癌基因 (NRAS) 蛋白，这是许多癌症类型的驱动突变，但没有成功。目前的治疗重点是抑制 NRAS 的两个主要下游级联的不同成分：PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK。在这里，我们在一组 16 个 NRAS 突变细胞系上测试了二甲双胍和曲美替尼（trametinib）的新型双重治疗组合，包括黑色素瘤细胞、获得性曲美替尼耐药的黑色素瘤细胞、肺癌和神经母细胞瘤细胞。我们表明，这种组合可以阻断 NRAS 的两个主要下游级联：二甲双胍间接抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，曲美替尼直接阻碍 MAPK 通路。这种双重疗法在体外协同降低细胞活力和异种移植肿瘤的体内生长。我们得出结论，二甲双胍和曲美替尼组合在临床前模型中有效，可能是治疗 NRAS 突变癌症的可能选择。

　　本研究评估了二甲双胍和 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）联合治疗NRAS突变癌症的效果。我们专注于NRAS突变黑色素瘤，但也表明相同的原则适用于其他已知致癌 NRAS 突变的癌症。NRAS 突变在肺癌和神经母细胞瘤中很少见。然而，这些肿瘤的高患病率使得它们的NRAS突变形式在临床上非常相关。

　　突变体NRAS通过 MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路等组成性地发出信号。越来越多的证据表明，对两种途径的双重抑制可能会在NRAS突变癌症中产生更好的结果。NRAS突变与 MEK 抑制剂疗效相关，MEK 抑制剂的首次临床结果显示，晚期NRAS突变黑色素瘤患者的反应率为 20%。在这里，我们在NRAS的大型调查中显示二甲双胍和曲美替尼协同降低细胞活力突变黑色素瘤、肺癌和神经母细胞瘤细胞系，包括两种具有获得性曲美替尼耐药性的细胞系。在激活NRAS突变的不同癌症类型中发现协同作用并不奇怪，因为NRAS突变的黑色素瘤、肺癌和神经母细胞瘤似乎都依赖于通过 MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 的 NRAS 下游信号传导。（trametinib）抑制 MAPK 通路，而二甲双胍抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路。两者结合产生协同效应，因为它们导致对 NRAS 重要信号通路的双通路抑制。我们的免疫印迹证实了组合的双重途径抑制，并显示 NRAS 下游级联效应蛋白 p-AKT、p-S6 和 p-ERK 的减少。

　　耐靶向抑制剂是在肿瘤学领域的日益关注，并且这种抗性的多种机制是已知的。我们展示了二甲双胍对对曲美替尼（trametinib）具有获得性耐药性的细胞的影响，并假设将其添加到曲美替尼中可能会延迟或逆转耐药性的发展。不同药物阻断 PI3K/AKT/mTOR 通路中的靶点可以逆转对 MAPK 信号级联成分抑制剂的耐药性，如黑色素瘤中的其他作者所示。

　　需要进一步的研究来阐明二甲双胍的体内作用，但我们的研究提供的证据表明，二甲双胍和曲美替尼（trametinib）的组合可能是治疗NRAS突变癌症的一种可能选择。微信扫描下方二维码了解更多：