达拉非尼和曲美替尼的耐药机制

　　一名 62 岁女性，有 32 包年的烟草使用史和遥远的早期乳腺癌病史，接受保乳治疗和他莫昔芬治疗，被诊断为转移性肺腺癌，累及右肺、胸淋巴结和脊椎。PD-L1 肿瘤比例评分为 90%，我们机构1对 >400 个癌症相关基因的下一代测序证明存在BRAFV600E 突变；样本的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、MET和RET致癌改变呈阴性.血浆基因分型还确定了 BRAF V600E 突变，没有其他显着的致癌驱动突变。

　　患者的癌症在一线卡铂和培美曲塞三个周期后进展，在二线帕博利珠单抗三个周期后再次进展。然后她开始接受达拉非尼和曲美替尼治疗，对治疗有显着反应，主要肺肿块、卫星肺结节和纵隔淋巴结肿大缩小，在 13 周时达到肿瘤负荷的最低点。然而，在治疗 21 周时，虽然占优势的右下叶肿块仍然很小，但随着多个新肺结节和新胸壁结节的发展，她出现了进展性疾病。胸壁结节切除活检证实为转移性肺腺癌。肿瘤和血浆的重复测序显示，除了最初的 BRAF V600E 突变外，还获得了 NRAS Q61K 突变。没有发现其他明确的对达拉非尼和曲美替尼耐药的基因组机制。

　　由于体能状态迅速下降，患者转为临终关怀，一个月后她去世了。

　　在BRAF活化突变已经在恶性肿瘤的多样化已经确定，包括患者的非小细胞肺癌（NSCLC）约1-2％。2017年6月，美国食品药品监督管理局批准BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼联用治疗转移性BRAFV600E突变NSCLC患者，总体缓解率为64%，疾病控制率为75%。一线设置和 63% 的总体反应率和 79% 的疾病控制率作为后续线治疗。不幸的是，反应的持续时间是有限的，一线或后续线治疗的中位无进展生存期分别为 10.9 个月或 9.7 个月。

　　靶向治疗的耐药性可以通过多种机制获得，包括靶标的基因组改变（包括突变和扩增）和/或旁路激活。虽然已经在黑色素瘤中描述了多种对联合 RAF 和 MEK 抑制的抗性机制，用于重新激活 MAPK 信号传导，包括 BRAF 扩增、抗性相关的 BRAF 剪接变异和功能获得性 RAS 和/或 MEK 突变，但NSCLC 对这些药物的耐药机制尚未阐明。

　　在该患者中，NSCLC 中对联合达拉非尼和曲美替尼的获得性耐药与肿瘤和无细胞 DNA 测序中功能获得性 NRAS 突变的出现一致，表明存在显性/克隆耐药机制。有趣的是，虽然 NRAS 突变很少被确定为 NSCLC 中的潜在驱动突变，但它们也与 NSCLC 中靶向治疗的获得性耐药有关，包括 EGFR和 RET抑制。

　　我们的发现也与先前的观察结果一致，即 NRAS Q61K对黑色素瘤中的单一药物达拉非尼以及联合达拉非尼和曲美替尼具有抗性。在 NSCLC 中联合 BRAF 和 MEK 抑制的情况下，尚不清楚这种突变是否通过克服 MAPK 通路抑制导致耐药，例如通过其他 RAF 家族成员激活代偿性信号传导，或通过激活 PI3K 通路或通过这两种机制的结合。因此，目前尚不清楚克服这种阻力的最佳方法，尽管直接针对 RAS 的新兴方法在任何一种情况下都可能有用。微信扫描下方二维码了解更多：