背景：直到最近，经严格监管机构(SRA)批准用于体重20公斤至40公斤以下儿童的儿科多替拉韦剂量需要25毫克和10毫克薄膜包衣片。在艾滋病毒负担最重的资源匮乏地区，这些药片并不容易获得。我们对参加ODYSSEY试验的患者进行了嵌套药代动力学子研究，以评估HIV儿童的简化给药。
方法：我们在开放标签、多中心、随机ODYSSEY试验(NCT02259127)在乌干达和津巴布韦的四个研究中心开始接受治疗的HIV儿童。符合条件的儿童被随机分配到ODYSSEY中的dolutegravir组，体重在20公斤至40公斤以下。在体重20公斤至25公斤以下的儿童中，我们在研究的第一部分评估了每天一次给予25毫克薄膜包衣片（在研究时由SRA批准）和50毫克薄膜包衣片的儿童中多替拉韦的药代动力学。
在研究的第二部分中，包衣片（成人剂量）或30mg分散片。在体重25公斤至40公斤以下的儿童中，我们还评估了每日一次25毫克或35毫克的薄膜包衣片剂量的多替拉韦在受试者体内的药代动力学，这已被SRA批准用于儿童体重范围；然后改用50毫克薄膜包衣片，每天一次。在基线和观察到多替拉韦摄入后1、2、3、4、6和24小时，对所有入选儿童进行了稳态24小时多替拉韦血浆浓度-时间药代动力学分析。目标多替拉韦谷浓度(C谷）基于参考成人药代动力学数据，并在所有同意进行药代动力学研究并接受研究剂量的相应体重范围内的儿童中评估安全性。
结果：2016年9月22日至2018年5月31日期间，我们招募了62名年龄在6岁至18岁以下的非洲黑人儿童（84项药代动力学特征）。体重20公斤至25公斤以下儿童服用25毫克薄膜衣片，其几何平均数(GM)C谷值（变异系数）为0·32毫克/升（94%），低于61%每天服用一次50毫克多替拉韦，禁食成人的GMC谷值为0·83毫克/升(26%)；体重25公斤至30公斤以下的儿童服用25毫克薄膜衣片，转基因C谷值为0·39毫克/升（48%），比禁食成人的转基因C谷值低54%；并且在那些30公斤至40公斤以下服用35毫克薄膜衣片的GMC低谷为0·46mg/L(63%)，比禁食成人的转基因C谷低45%。
在50mg薄膜衣片或30mg分散片上，C槽接近成人参考值（对20至<25公斤体重范围内儿童的两种配方的估计值相似），总暴露量（0小时至24小时的浓度-时间曲线下面积）介于参考值之间成人每天给药一次和两次，安全数据令人放心，尽管体重20公斤至25公斤以下的儿童的最大浓度高于每天两次的成人参考。在47名儿童服用30mg分散片或50mg薄膜衣片的24周随访期间，三项报告的不良事件（隐球菌性脑膜炎、无症状性贫血和无症状性中性粒细胞减少症）均被认为与dolutegravir相关。
解释：成人dolutegravir50mg薄膜包衣片每天给药一次，在体重20kg或以上的儿童中提供适当的药代动力学特征，没有安全信号，允许简化实际剂量并快速获得dolutegravir多替拉韦钠。这些结果告知了WHO2019年dolutegravir儿科给药指南，并导致美国食品和药物管理局批准成人剂量降至20公斤。详情请扫码咨询：
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