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用于肾细胞癌的帕唑帕尼Pazopanib导致小鼠模型中平均动脉压升高

时间:2021-09-07 11:19 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  肾细胞癌(RCC)是美国第6位最常见的癌症(也是最常见的肾癌),并且与大量的平均寿命损失(16年)相关。在转移性RCC(mRCC)的情况下,血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路的五种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获得食品和药物管理局(FDA)的批准,并且帕唑帕尼被批准作为RCC的一线疗法。  

帕唑帕尼,Pazopanib

  血管生成在RCC的发病机制中至关重要,帕唑帕尼通过抑制VEGFR1-34导致肿瘤消退和血管生成抑制。血小板衍生生长因子受体和干细胞因子KIT受体也被帕唑帕尼抑制。不幸的是,这种疗法有许多脱靶效应,而且帕唑帕尼与腹泻、疲劳、头发脱色、恶心和肝功能酶升高有关。  
  此外,据报道,在接受培唑帕尼治疗的所有患者中,多达一半的患者出现心脏毒性,例如高血压(HTN)、左心室射血分数(LVEF)降低的心力衰竭(HF)和心肌缺血(心肌肌钙蛋白升高)。特别值得关注的是,据报道,帕唑帕尼组的HTN发生率高达40%,其中26%的患者N端B型利钠肽(NT-pro-BNP)水平升高,7%随着他们的LVEF5减少。值得注意的是,在一项对超过10,000名患者的随机对照试验的荟萃分析中,与VEGFRTKI相关的HF发生率为2.4%。  
  另一项大型荟萃分析报告称,与VEGFR-TKI相关的全级别HF的总体发生率为3.2%。RCC诊断时的中位年龄为60岁,具有心血管(CV)危险因素的老年患者可能特别容易受到不良事件的影响。临床需要在HTN、HF和心律失常发作之前确定TKI诱导的心脏早期分子改变,这限制了癌症患者的疗效并剥夺了癌症患者的生命延长疗法。  
  我们研究的目的是确定帕唑帕尼在HTN和HF发展中的体内作用。使用鼠模型来研究帕唑帕尼的CV效应,我们的数据表明,使用帕唑帕尼治疗6周的野生型(WT)小鼠在治疗过程的早期(第2周)发生HTN,并且该效应在整个给药过程中持续。我们还证明了帕唑帕尼治疗导致小鼠心输出量(CO)显着降低。  
  背景:在转移性RCC(mRCC)的情况下,帕唑帕尼被批准作为一线治疗。不幸的是,治疗可能导致心脏毒性,例如高血压、心力衰竭和心肌缺血。 
  目的:确定帕唑帕尼在心脏毒性发展中的体内作用。  
  方法:野生型小鼠经口管饲给药42天,分为对照组和治疗组(帕唑帕尼)。记录基线心电图、超声心动图和血压。在研究结束时再次记录功能参数,并将动物用于病理学、组织学和蛋白质分析。  
  结果:在服用帕唑帕尼2周后,与对照小鼠相比,治疗组的平均动脉压在统计学上显着增加(119±11.7mmHgvs108±8.2mmHg,p=0.049)。帕唑帕尼治疗导致小鼠心输出量显着降低。  
  结论:我们在小鼠中的发现清楚地表明,在给药2周后,帕唑帕尼Pazopanib治疗会导致血压显着升高,并且这种情况在给药期间持续存在。心脏肿瘤学领域的持续发展对于提供最佳肿瘤治疗至关重要,同时通过进一步研究心血管毒性机制改善心脏预后。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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