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米托坦(Mitotane)诱导的高脂血症

时间:2021-09-08 10:24 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  关于米托坦(Mitotane)诱导的高脂血症的可用数据有限。我们回顾性分析了 38 名接受米托坦治疗的肾上腺皮质癌 (ACC) 患者的脂质数据,重点是 HDL 胆固醇 (HDL-c) 和脂质变化的临床预测因子。基线时,HDL-c、LDL-c 和甘油三酯的平均水平分别为 53.3 mg/dL、114.4 mg/dL 和 149 mg/dL。HDL-c、LDL-c 和甘油三酯浓度随着米托坦治疗显着增加,平均 HDL 峰值 (HDL-P) 为 86.3 mg/dL (P< 0.001),平均 LDL 峰值为 160.1 mg/dL (P< 0.001 ),平均甘油三酯峰 (Tg-P) 为 216.7 mg/dL (P= 0.042)。HDL-P 与米托坦浓度呈正相关(r = 0.52,P< 0.001),而 LDL-P 水平和 Tg-P 没有。性别、体重指数、皮质醇过量产生、HDL-c 的基线水平和甘油三酯不能预测 HDL-c 的变化。在排除使用降脂药物的患者后,在亚组分析中也发现了类似的变化。总之,在 ACC 患者中,米托坦导致 HDL-c 显着增加,这可能抵消 LDL-c 和 Tg 升高的有害动脉粥样硬化作用。了解 HDL 变化的机制可能会导致新的 HDL-c 升高药物的发现。

米托坦

  在我们的队列中,米托坦治疗与 HDL-c、LDL-c 和甘油三酯水平的显着增加有关。米托坦水平与 HDL-c 呈正相关,但与 LDL-c 或甘油三酯变化无关。

  米托坦(Mitotane)是杀虫剂 DDT 的类似物,自 1960 年代以来一直用于治疗晚期 ACC。在回顾性分析的大量患者中,米托坦作为辅助治疗与改善 ACC 结果相关,但它也有多种不良反应,Daffara 等人对 17 名 ACC 患者进行了前瞻性评估和总结。我们的工作证实了先前的观察,即米托坦治疗与 HDL-c 增加约 60-65% 相关,这与血清米托坦浓度直接相关。这种增加和相关性与降脂药物的使用无关。我们没有发现任何米托坦治疗后 HDL-c 变化的临床预测因素。我们还验证了先前关于米托坦治疗显着增加 LDL-c 的报告。这种增加与降脂药物的使用无关,并且与米托坦血清水平无关。

  HDL-c 水平与冠心病的存在或发展呈负相关,但两者之间的因果关系尚未确定。虽然没有一致的证据表明提高 HDL-c 水平是有益的,但已发现 HDL-c 浓度每增加 1 mg/dL,冠心病的风险就会降低 2-3% 。烟酸是最有效且临床上可用的增加 HDL-c 的疗法,当以 4.5 克/天的平均剂量使用时,可将 HDL-c 提高 30%。然而,由于各种副作用,患者通常无法忍受。胆固醇酯转移蛋白抑制剂代表了一类新的脂质改变药物,可显着提高 HDL-c 水平。然而,这些药物的潜在作用仍在随机临床试验中进行研究。因此,我们在队列中看到的 HDL-c 可能具有显着的心脏保护作用,并可能抵消与 LDL-c 增加相关的可能有害的动脉粥样硬化作用。目前尚不清楚降脂治疗(治疗与米托坦相关的高 LDL-c)是否在临床上有用,因为在这些患者中,ACC 相关死亡预计比心血管死亡更常见。此外,米托坦的使用与强 CYP3A4 诱导相关,这可能会影响许多常用他汀类药物的代谢。

  米托坦(Mitotane)治疗导致 HDL-c 升高的机制尚不清楚。可能与米托坦的雌激素样活性有关;然而,据报道,使用雌激素治疗后 HDL-c 的升高仅 7-15%,我们看不到男性和女性之间 HDL-c 升高的差异。也有人假设米托坦通过诱导肝脏细胞色素 P450 的活性来刺激 HDL-c 的合成。清道夫受体 B 类成员 (SR-BI) 是选择性摄取 HDL-c 的主要受体,主要位于肝脏和类固醇生成器官。SR-BI 突变的携带者增加了 HDL-c 水平而没有增加动脉粥样硬化,并且减少了肾上腺类固醇生成。米托坦是一种肾上腺素溶解剂,通常会导致轻度肝功能损害。需要研究米托坦是否会导致 SR-BI 功能障碍以及相应的 HDL-c 增加是否会导致动脉粥样硬化。进行双侧肾上腺切除术的患者通常不会出现 HDL-c 升高。米托坦治疗期间的糖皮质激素替代治疗不太可能解释 HDL-c 升高,因为糖皮质激素通常与血浆总胆固醇、LDL-c 和甘油三酯水平升高以及 HDL-c 血浆水平降低有关。

  米托坦(Mitotane)治疗期间出现的许多不良事件与剂量/水平有关。因此,HDL-c 水平的升高与血清米托坦水平的升高密切相关也就不足为奇了。相比之下,我们没有发现 LDL-P 水平与米托坦浓度之间存在显着相关性。这一观察结果可以解释为,由于米托坦引起的 LDL-c 增加与米托坦水平无关;因此,即使是低血清米托坦水平也能足够强烈地刺激 HMG-CoA 还原酶的活性,从而显着增加 LDL-c 的合成。

  低HDL-C [肥胖,库欣综合征,和高甘油三酯血症是已知的原因,和女性具有较高的HDL-C比男性。然而,我们的工作表明,基线肥胖、BMI 随米托坦治疗的变化、性别、激素活性 ACC、基线甘油三酯水平和基线 HDL-c 水平并不能预测米托坦治疗后的 HDL-c 变化。尽管米托坦(Mitotane)治疗后甘油三酯水平有所增加,但在排除了与 Daffara 等人先前观察到的类似的降脂治疗患者后,该水平没有统计学意义。

  我们的研究通常具有回顾性研究设计的局限性。尽管有这些限制,但我们的队列规模是迄今为止关于米托坦(Mitotane)使用期间脂质变化的最大发表,这使我们能够评估多个临床预测因素并将发现与米托坦水平相关联。我们显示,使用米托坦治疗后 HDL-c 显着增加,并且 HDL-P 与血清米托坦浓度之间存在直接、显着的相关性。HDL-c 的增加似乎大于目前可用的脂质靶向剂的报告经验,并且不能完全用米托坦的雌激素活性来解释。了解米托坦引起 HDL-c 升高的机制可能有助于开发新型、强效的 HDL-c 升高药物。微信扫描下方二维码了解更多:

Mitotane


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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