卡博替尼Cabozantinib与晚期肝细胞癌全身治疗的发展方向

　　大多数的患者肝细胞癌（HCC），被确诊时已是晚期解释这种癌症中位生存预后不良，而不8个月左右。当前，两种具有抗增殖和抗血管生成作用的全身性多激酶抑制剂可作为晚期HCC的一线治疗药物。第一个，索拉非尼，是可利用的唯一可用的全身治疗一个十年中并用的3个月左右总体生存的改善相关相比，安慰剂。在一项非劣效性3期试验中，第二个药物乐伐替尼与索拉非尼相比，具有相似的总体中位生存期。由于在多中心3期随机对照试验中测试的不同药物的毒性或缺乏疗效，因此几年内没有第二线可用。现在基本是提倡用卡博替尼(Cabozantinib）。

　　2017年，瑞格非尼终于在二线治疗中获准接受但在索拉非尼治疗下进展，并显示总生存期（10.6个月）比安慰剂（7.8个月）增加（HR = 0.63，95％CI：0.50–0.76；单侧P <0.001）。与索拉非尼相比，观察到相似的不良事件（67％的3级或4级患者与39％的安慰剂组相比）。最近，Abou-Alfa等人发表了3期随机对照CELESTIAL试验的结果。在新英格兰医学杂志上发表。该试验评估了多激酶抑制剂卡博赞替尼（靶向VEGF，AXL和MET）与安慰剂相比，之前曾接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在该试验中，按照病因，地理区域，肝外转移和大血管浸润对来自19个不同国家的707名儿童Pugh A以2：1的比例进行了随机分配，以接受卡博替尼60 mg（470例患者）或安慰剂（237例）进行分层。所有患者先前都接受过索拉非尼治疗，并且经过至少一种全身性治疗后疾病进展。卡博替尼的总生存期为主要终点，安慰剂组分别为10.2个月和8.0个月（HR = 0.76，95％CI：0.63-0.92； P = 0.005）。卡博替尼和1组的中位无进展生存期为5.2个月。安慰剂治疗9个月（疾病进展或死亡的HR = 0.44； 95％CI：0.36-0.52； P <0.001）。卡博替尼组中有68％的患者出现3或4级不良事件（相比之下，安慰剂组为36％）导致大多数患者的剂量减少以及16％的患者中止治疗。最常见的不良事件是掌跖红肿（含17％卡博替对比0％与安慰剂），高血压（16％对2％），增加的天冬氨酸氨基转移酶水平（12％与7％），疲劳（10％与4％）和腹泻（10％对2％）相似，与在肝癌中其他酪氨酸激酶抑制剂（如乐伐替尼，索拉非尼或瑞戈非尼）所观察到的不良事件相似。与瑞戈非尼试验不包括第三线治疗的患者相反，CELESTIAL试验中27％的患者处于全身治疗的第三线。但是，三线用卡博替尼治疗的患者人数少，并且在该亚组患者中卡博替尼没有获益（HR = 0.90，95％CI：0.63-1.29）排除了在临床试验中使用卡博替尼作为参考药物的可能性。在第三线测试新药，而安慰剂仍应作为对照。

　　肝癌的全身治疗领域正在迅速发展。纳武单抗是一种针对程序性细胞死亡蛋白（PD-1）的单克隆抗体，它也根据公开标签的非比较性1-2期研究（报告中位数为中位数）的结果，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准总生存期为15个月，中位反应时间为9.9个月。此外，ASCO会议上的最新报告显示，与安慰剂相比，雷莫昔单抗（靶向VEGF受体2的单克隆抗体）的总生存期略有增加（8.5vs.7.3个月，HR = 0.71，95％CI：0.531–0.949； P = 0.0199）晚期HCC和AFP水平≥400ng / mL的患者的二线治疗。

　　总体而言，可用于晚期阶段的药物库越来越多，也增加了针对这些患者可能建议的全身治疗顺序的不确定性。目前，关于如何在一线治疗中选择索拉非尼和乐伐替尼尚无强有力的建议。即使与索拉非尼相比，乐伐替尼与更多的放射学反应和更长的无进展生存期相关，但这些结果并未转化为总生存期的增加。关于二线治疗，雷戈非尼可用于耐受索拉非尼并进展的患者。然而，不耐受后雷戈非尼对索拉非尼的有用影响仍然未知，卡波替尼在这部分患者中似乎是一种好的策略。而且，目前尚不清楚乐伐替尼加上瑞戈非尼或卡博替尼的序列结果，因为只有二线索拉非尼治疗的患者才包括在二线随机对照试验中。有关成本/效果的更多数据也将有助于选择一线和二线治疗的顺序。

　　还应考虑不良事件的范围，因为单克隆抗体如纳武单抗或ramucirumab与酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼，乐伐替尼或瑞戈非尼）相比，不良事件的发生频率较低。但是，目前，纳武单抗在欧洲尚未获批准，正在等待针对安慰剂的第3阶段的最终结果，我们仍在等待ramucirumab试验的最终发表。最后，肿瘤活检将有助于研究肿瘤异质性和肿瘤细胞可塑性，以便更好地了解靶向治疗的原发性和继发性耐药机制。鉴定可预测对特定生物疗法反应的肿瘤生物标记物将有助于提出一线和二线最合适的治疗方法。为了达到这个目标，在临床试验中应要求患者进行近期的活组织检查，以测试晚期HCC患者的新系统疗法。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。