吉非替尼(gefitinib)引起的长期肝毒性是一种常见的不良事件

　　观察吉非替尼（gefitinib）长期应用治疗非小细胞肺癌的肝毒性。回顾性分析101例口服吉非替尼3个月或更长时间的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的资料。吉非替尼给药的中位持续时间为14个月(3-60个月)。40例(39.6%)患者出现肝功能异常，其中I级肝毒性30例(29.7%)，II级肝毒性6例(5.9%)，III级肝毒性4例(4.0%)。在整个队列中，从开始吉非替尼口服治疗到出现肝功能障碍的中位时间为4个月(1-23个月)。病程大于14个月组肝毒性发生率明显高于病程小于14个月组(52.0 vs. 27.5%， P=0.012)。在32例患者(32/40)中，肝功能异常在肝保护治疗后得到缓解，而8例患者(8/40)直到最后一次随访时仍存在I级肝毒性。我们的研究表明，吉非替尼引起的长期肝毒性是一种常见的不良事件，特别是对于持续时间超过14个月的队列研究。在大多数肝毒性患者中，正常的肝功能得到恢复，停用吉非替尼是不必要的。

　　超过1000种药物已经被报道能够引起急性或慢性肝损伤。我们的研究结果表明，肝毒性是长期口服吉非替尼（gefitinib）期间常见的不良事件。多数患者转氨酶升高(28.7%)，多数为轻度升高(24.7%)，其次为胆红素升高(9.9%)和碱性磷酸酶升高(3.0%)。

　　转氨酶升高是吉非替尼（gefitinib）致肝损伤最常见的实验室证据。据报道，在亚洲12例III级或更严重的患者中，有高达9.4%的患者出现吉非替尼引起的转氨酶严重升高。然而，日本一项研究的数据往往要高得多。ENJ002、EJTOG3405报告转氨酶异常高于III级的患者分别为26.3、24%，分别为9、10。在我们的研究中，28.7%的患者诊断为转氨酶升高，只有4例(4.0%)为III级。由于肝功能检测时间点的不同以及患者人群的异质性，在各种研究中很难比较肝毒性发生率的差异。此外，ALP或胆红素升高的报道很少，而在我们的研究中，3.0%的患者出现ALP升高，9.9%的患者出现胆红素升高(主要是直接和间接胆红素同时升高)。结果提示，吉非替尼也可通过损伤肝细胞引起胆红素升高。

　　关于吉非替尼给药期间发生肝损伤的时间段的数据有限。1例患者在接受吉非替尼治疗8周后转氨酶明显升高，2个月16后肝功能恢复正常。在我们的研究中,患者肝损伤发展1个月(平均时间4个月)和中值时间我发展的年级,II, III肝毒性是5,3.5,和2.5个月,这表明严重肝损伤往往出现在吉非替尼的早期阶段管理。结果与日本研究一致，大部分不良事件记录在3个月17。

　　据我们所知，没有研究表明肝毒性的发生率随着吉非替尼（gefitinib）给药时间的增加而增加。在我们的研究中，治疗时间超过14个月的组肝毒性发生率远高于治疗时间少于14个月的组(52.0 vs. 27.5%， P=0.012)。产生这种结果的机理尚不十分清楚。CYP2D6催化吉非替尼为原去甲基吉非替尼，人血浆中观察到的主要代谢物18。Takimoto等19报道了当CYP3A4被抑制时，CYP2D6功能下降可能是吉非替尼引起肝毒性的部分原因。此外，也有多篇报道显示CYP2D6基因型与吉非替尼清除之间的关系。与广泛代谢者相比，CYP2D6代谢不良者吉非替尼的曲线下几何平均面积和峰值血药浓度更高20,21。因此，在CYP2D6基因异常的患者中，活性降低可能导致吉非替尼严重过量使用，从而增加吉非替尼引起的肝毒性的发生率。然而，由于本研究的回顾性性质，CYP2D6的活性在本研究中尚不清楚。因此，需要进一步研究明确其作用机制。我们的研究提示，长期服用吉非替尼（gefitinib）的患者应密切监测肝功能。

　　总之，我们的研究表明，吉非替尼（gefitinib）引起的长期肝毒性是一种常见的毒性，大多数病例出现转氨酶升高。因此，在吉非替尼（gefitinib）给药过程中，定期监测肝功能，减少同时用药，特别是具有潜在肝毒性的药物(如中药)，是非常重要的。大多数肝毒性患者肝功能恢复正常，停用吉非替尼是不必要的。微信扫描下方二维码了解更多：