ALK重排肺腺癌患者对克唑替尼Crizotinib完全病理反应

　　基因组畸变驱动细胞增殖并赋予由此产生的肿瘤健康优势的基因组畸变的发现导致了肺癌治疗的范式转变。4%的肺腺癌患者存在ALK重排。克唑替尼是一种ALK、MET和ROS的TKI，与ALK重排肺癌患者的化疗相比，它提高了反应率和无进展生存期。据我们所知，这是通过尸检证实转移性ALK患者对克唑替尼完全病理反应的第一份报告-重排肺腺癌。

　　在一线PROFILE1014临床试验中，2名接受一线克唑替尼治疗的患者(3%)在放射学上观察到了类似的完全缓解，在该试验中，克唑替尼与标准化疗进行了对比。8此外，在III期临床试验(PROFILE1007)中，先前接受过治疗的ALK+NSCLC患者接受了克唑替尼与标准化疗的治疗，报告了1例(1%)的完全放射学缓解。9这些研究中完全反应的发生率与我们观察到的完全病理反应相结合，表明对TKI治疗可能存在其他显着、持久的反应。　　

　　ALK重排癌症的反应程度可能因ALK融合伴侣而异。EML4-ALK重排是染色体2p的倒位，其特征是ALK外显子20至29与EML4的不同区域融合。EML4N端的卷曲螺旋结构域作为三聚化结构域介导激酶活化，因此是EML4-ALK三聚体寡聚化所必需的。EML4与ALK细胞内激酶结构域的融合导致ALK定位在细胞质内而不是质膜内。在EML4-ALK融合物中发现的完整ALK激酶结构域表现出增加的转化活性，并通过自磷酸化和随后ALK下游途径的组成性激活促进肿瘤发生。　　

　　越来越多的证据支持带有EML4-ALK变体1（与ALK外显子20融合的EML4的外显子13）和变体2（与ALK外显子20融合的EML4的外显子20）的肿瘤对ALK抑制剂更敏感的观点与其他变异的肿瘤相比，即变异3（EML4的外显子6a/b与ALK外显子20融合）。两项小型回顾性研究未能注意到变异亚组之间的疗效水平不同。　　

　　然而，其他研究，包括最近由Christopoulos等人进行的一项更长随访期的大型研究，发现EML4-ALK变体3重排患者与变体1和变体2对应物相比表现出较差的结果。此外，具有变体3融合的肿瘤表现出更具侵袭性的行为，包括初始出现的晚期、非典型转移部位的更高发生率以及总体上增加的转移倾向。　　

　　变体1和2的特点是截断的串联非典型螺旋桨EML(TAPE)域，其产生的部分结构已被证明会导致蛋白质不稳定。这种不稳定性被假设为赋予对TKI的，鉴于这种患者对克唑替尼优秀的回应，我们怀疑患者有一个EML4-ALK变体1或2确认出的怀疑，我们采用的射手测定，用于检测基因融合的基于扩增子的NGS方法。然而，Archer分析揭示了EML4外显子17与ALK外显子20的新型框内融合，其中从内含子19插入了80bp。之间的融合ALK外显子20和外显子EML4。最近已描述为变体8，其还表现出不正常的TAPE域，并且可以解释病人对克唑替尼终身响应。这种特定的ALK融合变体似乎赋予了ALKTKI克唑替尼Crizotinib特殊的敏感性，从而导致了完全的病理反应。详情请扫码咨询：