赛尔帕替尼/塞尔帕替尼治疗RET融合阳性乳腺癌患者

　　据报道，激活RET基因融合在小于10%的甲状腺乳头状癌和1%-2%的非小细胞肺癌中。在一项大规模基因组图谱研究中，在9693例乳腺癌患者中只有16例(0.17%)发现RET基因融合赛尔帕替尼/塞尔帕替尼是一种高选择性、强效、cns渗透的RET抑制剂，在含有多种RET改变(如激活基因融合、点突变、正在注册的LIBRETTO-001研究。这些结果导致美国食品和药物管理局(FDA)最近批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌在这里，我们描述了第一个赛尔帕替尼/塞尔帕替尼治疗RET融合阳性乳腺癌患者。

　　病例报告

　　一名46岁的绝经前日本妇女于第0天因右腋窝、右颈部及纵隔淋巴结病变经正电子发射断层扫描计算机断层扫描(PET-CT)确诊，被转诊到金代大学医院。超声成像发现右乳房有一个低回声结节；第13天在原医院行右腋窝淋巴结细针穿刺活检，发现浸润性癌伴局灶性微乳头状。采用Allred评分评价雌激素受体(ER)和孕激素受体(PgR)的免疫染色，Allred评分分别为阳性(比例评分[PS] 1(< 1%)，强度评分[IS] 2)和阴性(PS 0, IS 0)。肿瘤为人表皮生长因子2 (HER2)阴性(免疫组化[IHC] 0)。根据这些结果，她被诊断为第四期乳腺癌。

　　使用Foundation one Companion Diagnostic panel (Foundation Medicine, Cambridge, MA)对右侧腋窝淋巴结标本进行靶向下一代测序(NGS)分析。第58天报道了NGS结果，NGS鉴定出CCDC6-RET融合(C1;R12)没有其他已知的导致人类乳腺肿瘤发生的基因组改变的报道，包括没有BRCA1或BRCA2。CTNNB1 M739I、KEL R14H、MET L211W和MTOR R2110Q在患者的肿瘤中被检测为意义不明的变异。根据当地的标准护理指南，她从第14天到第91天接受了他莫昔芬加哥瑟林的治疗，但由于右乳房进展和左下肺新发现的病变而停止了这些治疗。Rebiopsy的右乳房肿瘤显示以下结果：ER奥尔雷德得分2 (PS 1 (< 1%), 1)，PgR奥尔雷德得分2 (PS - 1, 1)， HER2包含IHC 2 +, HER2荧光原位杂交阴性(HER2 / HER2 / CEP(着丝粒)17 = 0.9)，和程序性死亡配体1 (SP142)表达在肿瘤浸润免疫细胞的1% - -4%。第126天，在LIBRETTO-001研究中，她在提供患者书面知情同意发表信息和图像后，开始接受赛尔帕替尼/塞尔帕替尼治疗，推荐2期剂量为160 mg，每日两次。她经历了快速的临床改善与解决右乳房和颈部疼痛和红斑。癌胚抗原水平迅速下降(Fig (Fig2A)，2A)，第147天螺旋CT成像显示，使用RECIST 1.1版本(RECIST 1.1)显示部分缓解（肿瘤总减少- 30%），右侧多发乳腺肿块、腋窝、颈部和纵膈淋巴结肿大和左肺转移减少；随访第231天重复CT扫描，使用RECIST 1.1显示肿瘤完全缓解(Fig (Fig2D). 2d)。在撰写本文时，她仍处于完全缓解状态，接受>治疗300天，所有不良事件1-2级(皮肤干燥、口腔干燥、体重增加、转肠炎和血液胆红素增加)。通过医疗管理，大多数不良事件恢复到基线水平，且不需要中断或调整剂量。

　　赛尔帕替尼/塞尔帕替尼是一种一流的选择性RET抑制剂，最近获得了美国FDA的批准，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期或转移性RET改变甲状腺癌。然而，对于RET融合阳性乳腺癌患者，目前的治疗标准仅限于激素治疗、化疗和基于激素受体和HER2状态的抗HER2靶向治疗。

　　对RET有临床前抑制活性的多激酶抑制剂索拉非尼和凡德他尼已被用于治疗未被选择的乳腺癌患者，但观察到极少的临床活性。1例ncoa4 - et阳性乳腺癌患者对多激酶抑制剂cabozantinib联合曲妥珠单抗和依西美坦出现部分反应，尽管cabozantinib的剂量因毒性而减少，但总治疗时间短，各药物对整体抗肿瘤活性的相对贡献尚不清楚此外，尽管cabozantinib对RET有临床前抑制活性，但其对其他激酶(如VEGFR2)的更强抑制可能是其临床活性的原因。相比之下，在目前的病例中，高选择性和强效RET抑制剂赛尔帕替尼/塞尔帕替尼在RET融合阳性乳腺癌患者中显示了持久的单药反应。

　　据我们所知，这是首例对选择性RET靶向治疗有完整和持续反应的乳腺癌患者的报告，增加了RET融合阳性肿瘤类型的多样性，可能受益于选择性RET抑制。LIBRETTO-001继续纳入RET融合阳性实体肿瘤患者，包括乳腺癌。此外，应考虑对难治性乳腺癌患者进行广泛的基因组分析，以确定可能的可操作改变，如RET基因融合。乳腺癌和其他实体肿瘤RET融合的总频率的持续特征是有必要的。微信扫描下方二维码了解更多：