尼达尼布(nintedanib)治疗进展性纤维化间质性肺病的潜力

　　部分纤维化间质性肺疾病(ILDs)患者表现为进行性表型，其特征是肺功能下降、生活质量恶化和早期死亡。除了特发性肺纤维化(IPF)，目前还没有批准的治疗纤维化性肺纤维化的药物，支持当前治疗的证据基础也很差。具有进行性表型的纤维化白介素病变在临床行为和致病机制中表现出共性，从而导致疾病恶化。尼达尼布（nintedanib）是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗IPF，最近已证明可降低与系统性硬化(SSc-ILD)相关的ILD患者的肺功能下降率。体外数据显示，nintedanib抑制肺纤维化的启动和进展的几个步骤，包括促炎和促纤维化介质的释放，纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化，以及细胞外基质的沉积。尼达尼布（nintedanib）还能抑制血管细胞的增殖。在具有纤维化性ILDs(如IPF、SSc-ILD、类风湿关节炎- ild、超敏性肺炎和矽肺)特征的动物模型中进行的研究表明，无论肺病理的触发因素是什么，nintedanib都具有抗纤维化活性。这表明nintedanib抑制纤维化发病的基本过程。一项nintedanib在IPF以外的进行性纤维化ILDs (INBUILD)患者中的试验将于2019年报告结果。

　　基于上述来自非临床研究的证据，尼达尼布（nintedanib）抑制进展性纤维化的基本过程，而不考虑触发器，以及nintedanib在IPF患者中减缓疾病进展的既定疗效，nintedanib已被研究作为一种潜在的治疗其他进展表型的纤维化性白介素病变的方法。SENSCIS试验(ClinicalTrials.gov identifier NCT02597933)调查了nintedanib与安慰剂在SSc- ild、纤维化程度≥10%的高分辨率CT (HRCT)和筛查前7年SSc发病的患者中的有效性和安全性。经过52周(主要终点)评估，尼达尼布（nintedanib）显著降低了强迫肺活量(FVC)的年下降率(−52.4 vs−93.3 mL·year - 1)。SENSCIS试验中SSc-ILD患者的FVC下降率低于INPULSIS试验中IPF患者的FVC下降率，但与安慰剂相比，nintedanib观察到的FVC下降率相对下降率相似(分别为44%和49%)。INBUILD试验(ClinicalTrials.gov identifier NCT02999178)评估了nintedanib (150 mg，每日2次)与安慰剂在医生诊断为ILD(非IPF)的患者中的有效性和安全性，这些患者在HRCT上有>10%程度的弥漫性纤维化肺疾病的特征。为了符合INBUILD试验的资格，患者必须符合筛查前2年的疾病进展标准，依据是肺活量下降、呼吸症状恶化或HRCT纤维化病变程度增加。与SENSCIS试验一样，主要终点是52周评估的FVC年下降率(mL·年- 1)。有两个共同的主要分析人群:所有患者和HRCT上常见间质性肺炎(UIP)样纤维化模式的患者;许多研究表明，在HRCT上有ILD和uip样模式的患者比HRCT上有其他模式的患者发生FVC下降的风险更大。INBUILD试验的结果将于2019年公布。

　　结论

　　进展表型的纤维化白介素在临床行为和驱动其进展的致病机制中显示共性。尼达尼布（nintedanib）是一种经批准的治疗IPF的药物，最近被证明可以降低SSc-ILD患者的ILD进展率。来自体外和体内研究的数据表明，尼达尼布（nintedanib）抑制肺纤维化的起始和进展中的一些步骤。此外，nintedanib在几种具有纤维化性白介素病变特征的动物模型中显示了抗纤维化作用，而不考虑引起纤维化性肺病理的触发因素。nintedanib在IPF以外的进展性纤维化ILDs患者中的大型临床试验将很快报告结果。微信扫描下方二维码了解更多：