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舒尼替尼(sunitinib)诱导的AR磷酸化在肾癌中的治疗功效

时间:2021-11-02 10:05 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  雄激素受体(AR)在前列腺癌的发生发展中起着重要作用。AR在其他实体肿瘤中也有表达,包括肾细胞癌(RCC),但其生物学作用尚不清楚。通过对反相蛋白阵列(RPPA)的综合分析,我们发现在RCC患者来源的获得性酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)舒尼替尼(sunitinib)耐受的异种移植模型中AR的表达增加。在体外获得性或固有舒尼替尼耐药的RCC细胞中AR表达增加。AR信号基因阵列分析显示舒尼替尼耐药细胞中AR靶基因水平升高。舒尼替尼诱导的AR转录活性与AR上磷酸化的丝氨酸81 (pS81)的增加有关。此外,AR过表达导致获得性舒尼替尼耐药,在舒尼替尼耐药细胞中,AR拮抗剂enzalutamide诱导AR降解并减弱AR下游活性。这也与人激肽酶2 (KLK2)分泌减少有关。通过蛋白酶体抑制或下调AR泛素连接酶斑点型POZ蛋白(SPOP), enzalutamide诱导的AR降解得以恢复。在体内,enzalutamide和舒尼替尼的联合治疗表明,在获得舒尼替尼耐药后,这种联合有效地诱导了RCC模型的肿瘤消退。总的来说,我们的结果表明AR作为治疗干预靶点的潜在作用,结合RTKi,以克服RCC的耐药性。

舒尼替尼

  我们的研究发现AR表达在舒尼替尼耐药的RCC模型中显著增加。我们报道舒尼替尼通过AR S81磷酸化和随后的核易位诱导AR活性。此外,在体外和体内,enzalutamide诱导磷酸化AR的降解导致舒尼替尼在RCC模型中的敏感性恢复。这些发现为临床试验AR和RTK抑制剂联合治疗RCC提供了理论基础。

  我们最近报道舒尼替尼(sunitinib)耐药诱导了RCC模型中表观遗传驱动的kinome重编程,导致整体丝氨酸和酪氨酸磷酸化增加。鉴于这些发现,我们假设AR激活/表达的增加,最初在我们的舒尼替尼耐药PDX模型中通过RPPA观察到,是由于舒尼替尼诱导的激酶激活导致AR磷酸化。据报道,翻译后修饰可调节AR活性(34)。的确,我们在体外和体内的数据表明,碾压混凝土细胞暴露于舒尼替显示增加丝氨酸磷酸化AR 81。有证据表明,Src激活的RTKi电阻引起的替代途径,这个激酶参与AR磷酸化。我们的数据表明,舒尼替尼耐药也可能诱导CDK1。因此,在慢性暴露于RTKi和随后获得性耐药后,RCC中可能存在通过kinome重编程导致AR磷酸化的汇聚通路。

  前列腺癌中AR抑制的成熟模式是通过阻断DHT-AR结合和/或雄激素合成。Enzalutamide是一种成熟的AR拮抗剂,已被报道主要通过与配体结合的竞争、抑制AR核易位和染色质结合来抑制前列腺癌中的AR活性。基于研究结果表明,舒尼替尼暴露在耐药细胞中增强了AR活性,我们评估了enzalutamide和舒尼替尼(sunitinib)在耐药RCC模型中的联合作用。因此,我们观察到,与单药治疗的细胞相比,联合用药组对细胞活力有显著的抑制作用。最有趣的是,我们的体内数据显示,在联合治疗后,肿瘤的生长出现了倒退。Cullin-RING连接酶(CRLs)复合物,特别是CRL3复合物,已被鉴定为AR的泛素化连接酶。该复合物包括SPOP适配器,BTB (Bric-a-brac/Tramtrack/broad complex)结构域蛋白,识别野生型AR中的SPOP结合基元,促进AR降解,从而抑制前列腺癌中AR的转录活性。SPOP介导的降解在enzalutamide存在下进一步增强(39)。因此,SPOP已被报道为前列腺癌中的抑癌基因,其突变与enzalutamide耐药有关。相反,SPOP也与RCC进展有关,但其在AR信号通路中的作用尚未得到评估。我们在RCC模型中的数据表明,enzalutamide诱导的AR降解,主要是在舒尼替尼存在的情况下,通过SPOP在AR上的锚定发生。免疫沉淀研究也表明,舒尼替尼(sunitinib)治疗后泛素与AR有关。因此,我们假设,长期暴露于舒尼替尼和与enzalutamide结合诱导的翻译后修饰,诱导AR构象改变,促进AR细胞质保留和spp -泛素-蛋白酶体依赖的降解,随后抑制先前激活的AR驱动的生存途径。进一步的机制研究将是必要的,以确定AR磷酸化是否发生在其他关键残基,以及哪些生存信号涉及。

  肾细胞癌的治疗正在迅速发展,但RTKis仍然是标准的治疗方法。然而,获得性耐药性是一个主要障碍。目前还没有有效的治疗策略来克服/延缓耐药性。此前有报道称AR在RCC中表达,并被确定为潜在的治疗靶点。有趣的是,在我们的实验条件下,单药enzalutamide在AR表达的RCC模型中并没有产生显著的抗肿瘤作用。然而,伴随舒尼替尼(sunitinib)的存在和随之而来的AR磷酸化,诱导了细胞增殖和凋亡的抑制。这一观察结果表明,AR信号可能主要作为肾细胞癌kinome重编程背景下的生存途径。因此,我们认为,在RCC患者中,AR拮抗剂作为单一药物的临床开发,可能无法取得有意义的临床结果,除非与RTKis配对。这种联合策略的临床试验还需要考虑这些药物之间潜在的药物相互作用,因为舒尼替尼主要是由肝脏细胞色素P450酶CYP3A4代谢的。Enzalutamide是一种强大的CYP3A4诱诱剂,可以减少患者对舒尼替尼的暴露,因此需要调整剂量。

  在我们对AR靶基因的分析中,我们发现KLK2和KLK4是786-R细胞中增加最多的10个基因。有趣的是,KLK3(或PSA)没有表达,可能是由于表观遗传沉默。因此,我们决定在我们的模型中测量KLK2,因为KLK2是一种分泌的激肽酶,并且在前列腺癌患者中可以测量(4K评分测试)。我们的初步数据很有趣,因为它们表明KLK2水平与激活的AR通路存在相关性。更有趣的是,在接受舒尼替尼(sunitinib)治疗的一小群RCC患者中,KLK2在病情进展但没有客观缓解的患者中被诱导。如果在未来的研究中得到证实,我们假设,测量循环中KLK2的水平不仅可以预测患者是否会对RTKis有反应,还将有助于确定肿瘤何时会产生耐药性。这一潜在的生物标志物也将有助于监测疾病对AR和RTK抑制剂的反应。

  综上所述,我们的数据表明AR的翻译后修饰可能调节RCC中的舒尼替尼(sunitinib)耐药,并且可能通过spop介导的降解被enzalutamide治疗靶向。综上所述,我们的工作为rtk耐药RCC提供了重要的分子见解,并确定了AR蛋白和循环AR调节激肽酶分别作为这种疾病和可能的其他实体肿瘤的潜在治疗靶点和预测标记物,AR已被报道具有生物学活性,例如肺癌和乳腺癌。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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