厄洛替尼Erlotinib诱导CYP3A活性

　　我们研究了厄洛替尼治疗2个月前后NSCLC患者的CYP3A活性。我们发现厄洛替尼治疗2个月后患者的奎宁/3-OH-奎宁比值显着降低，这表明厄洛替尼诱导CYP3A活性。　　

　　可从基线和厄洛替尼治疗2个月获得匹配样本的患者总数为13。其余19名患者仅提供了一个时间点的样本。为了利用所有患者的数据，将单点样本分配为验证组。此后用配对和非配对统计分别分析各组。因此，单点样品获得的显着结果加强了对匹配样品中CYP3A诱导作用的观察。

　　先前已在厄洛替尼给药1周和30天后的患者中研究了CYP3A活性。即使结果指向CYP3A活性增加的方向，也无法统计确定诱导。然而，在本研究中，当厄洛替尼治疗2个月后评估CYP3A活性时，我们确定了厄洛替尼对CYP3A活性的2倍诱导。与以往研究的不同之处在于厄洛替尼治疗的探针选择和时间。　　

　　本研究中用于CYP3A活性测量的探针是奎宁。它已被证明是CYP3A活性的稳定生物标志物，并被建议代表肝脏CYP3A代谢。它易于使用，因为评估CYP3A代谢活性只需要一个样本。奎宁作为CYP3A活性探针的优势之一是患者可以在采样前16小时在家中给药。这也可能是错误的一个可能来源，因为很难控制合规性。奎宁和厄洛替尼一样，是P-糖蛋白（P-gp、MDR1、ABCB1）的底物。一项小鼠研究表明，有和没有P-gp的小鼠的奎宁/3-OH-奎宁比率相似，表明可能抑制P-gp不会显着影响奎宁代谢率。　　

　　还有其他几种探针可用于评估CYP3A活性。两种常见的探针是红霉素呼气试验和咪达唑仑清除率。红霉素呼气试验包括静脉注射放射性标记的红霉素。另一方面，咪达唑仑以与奎宁相同的方式以片剂形式给药。与奎宁不同，咪达唑仑的清除率必须随着时间的推移进行监测，并且必须抽取多个样本，但它的优势在于它可以测量肠道和肝脏CYP3A。其他也可以测量的CYP3A探针是来自血清的内源性4-β-羟基胆固醇和来自尿液的6-β-羟基胆固醇。4-β-羟基胆固醇的一个可能缺点是该物质的半衰期长，因此无法检测到CYP3A活性的快速变化。已经比较了不同的探针，结果表明它们在检测CYP3A诱导方面表现同样出色。　　

　　在本研究中，性别也显示出对奎宁/3-OH-奎宁比率的影响。这些结果是部分预期的，因为CYP3A活性已知在女性中较高，如先前所示。　　

　　我们的研究显示在厄洛替尼治疗期间CYP3A活性的2倍诱导，这可能会影响癌症治疗，因为厄洛替尼被CYP3A4和CYP3A5广泛代谢。例如，它可能导致血浆浓度降低和抗肿瘤作用降低。接受厄洛替尼治疗的患者也可以同时服用可进行CYP3A代谢的药物。在这种情况下，重要的是要了解厄洛替尼对CYP3A的诱导作用。然而，临床意义尚不确定，因为仅根据奎宁的代谢率评估效果，应使用第二种CYP3A表型方法确认效果。　　

　　今天，患者开始以相同剂量（每天150毫克的片剂）进行厄洛替尼治疗。厄洛替尼治疗中的毒性很常见，例如皮疹和腹泻，通常在治疗约1-2周后出现。一些患者会出现严重的毒性反应，而另一些则不会。已知稳态血浆浓度在接受相同剂量治疗的患者中表现出很大的变化。最近厄洛替尼代谢率（厄洛替尼/OSI-420）与皮疹、反应和总生存期相关。由于剂量固定、毒性变化和CYP3A活性变化，可能有机会通过进一步研究患者的CYP3A活性以及厄洛替尼治疗期间的血浆浓度来对患者进行个体化治疗。这项研究的另一个意义可能是，由于厄洛替尼会诱导其自身的代谢酶，代谢能力会随着时间的推移而增加，这表明可能需要调整剂量和监测治疗药物。　　

　　总之，我们已经表明，与治疗开始前的活性相比，厄洛替尼治疗2个月后患者的CYP3A活性被诱导。在尝试使用厄洛替尼进行个体化治疗时，以及患者是否在厄洛替尼Erlotinib治疗期间共同处方由CYP3A代谢的药物时，考虑这一点可能很重要。详情请扫码咨询：