表皮生长因子受体 (EGFR) 的过度表达促进不受调节的生长，抑制细胞凋亡，并可能导致非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床放射抗性。EGFR 信号的分子阻断是增强放疗的细胞毒性作用的有吸引力的治疗策略，目前正在临床前和临床研究中进行研究。在本研究中，我们研究了吉非替尼（Gefitinib）恢复 NSCLC 细胞放射敏感性的机制。
实验设计
两种 NSCLC 细胞系 A549 和 H1299 在照射前用 1 μmol/L 吉非替尼处理 24 小时，然后测试克隆存活率和修复 DNA 双链断裂 (DSB) 的能力。使用了四种不同的修复试验：宿主细胞再激活、使用免疫荧光显微镜检测 γ-H2AX 和 pNBS1 修复灶、中性彗星试验和脉冲场凝胶电泳。
结果
在克隆生存实验中，吉非替尼对两种细胞系都有显着的放射增敏作用。对培养的 A549 和 H1299 细胞进行的所有四种 DNA 损伤修复分析的结果表明，吉非替尼对电离辐射后 DSB 的修复具有很强的抑制作用。与对照相比，在修复的前 2 小时内，DSB 的存在时间特别长。所选修复蛋白的免疫印迹分析表明，吉非替尼延长了 pNBS1 的激活，这与其对 pNBS1 标记的修复病灶的影响相关。
结论
总的来说，我们得出结论，吉非替尼（Gefitinib）通过抑制细胞 DNA 修复能力来增强 NSCLC 细胞的放射反应，从而延长辐射诱导的 DSB 的存在。
放射治疗仍然是非小细胞肺癌治疗方案的重要组成部分，特别是对于通常加用同步化疗的不可切除肿瘤患者。靶向与非小细胞肺癌相关的特定分子缺陷的药物，如吉非替尼，当添加到常规方式时，可能会改善这些患者的预后。在这里，我们已经证明，吉非替尼在临床可达到的 1 μmol/L 水平下持续 24 小时，使非小细胞肺癌细胞系对辐射敏感，证实了先前的报告，即这种组合在源自各种人类癌症的细胞系和异种移植肿瘤上进行了测试，包括非小细胞肺癌。虽然体外程度尽管放射增敏作用似乎很小，但如果在整个放射治疗过程中重复，即 2 Gy 的 30 或更多部分，在 2 Gy 剂量后细胞杀伤率增加约 25% 预计将具有显着的临床效果每日服用吉非替尼。除了先前描述的吉非替尼对肿瘤血管生成的影响之外，这种固有的肿瘤细胞放射敏感性的增强也将有助于体内肿瘤放射反应。
然而，尽管人们对将 EGFR 靶向药物和放疗联合作为治疗 NSCLC 和其他癌症的临床策略越来越感兴趣，并且上面引用的临床前研究结果支持这一概念，但药物（如吉非替尼）介导它们的分子机制放射增敏作用尚不清楚。通常，放射敏感性受细胞有效修复辐射诱导的 DNA 损伤的能力控制，主要是修复 DSB。文献中已经有迹象表明，一些靶向 EGFR 的药物可能会通过部分抑制 DNA 修复途径的关键成分而产生放射增敏作用。
总之，我们已经证明 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）在药理学上可达到的水平，延长了辐射后未修复的 DSB 的存在，与其放射增敏特性相关。尽管在本研究中没有揭示这种修复抑制的机制，但这一发现表明受体下游的一个或多个信号通路与细胞核中 DSB 修复的调节之间存在交叉。对这些相互作用的进一步检查可能会揭示使人类肿瘤细胞放射增敏的其他策略，或发现用于识别可能受益于分子靶向药物和放射治疗组合的患者的生物标志物。微信扫描下方二维码了解更多：
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