EGFR 突变肺癌中的奥希替尼(osimertinib)

　　对第一代或第二代EGFR-TKI 的获得性耐药很常见，发生在治疗开始后大约 10 个月。外显子 20 中的 T790M 取代是导致NSCLC 中第一代和第二代EGFR抑制剂耐药的主要因素。外显子 20 内的 T790M 突变导致 60% 的EGFR-TKI获得性耐药。奥希替尼（osimertinib）是一种口服的第三代EGFR-TKI，其配方用于抑制EGFR，对致敏突变和 T790M 耐药突变具有优先活性。奥希替尼通过不可逆地靶向 ATP 结合位点中的半胱氨酸 797 残基为 T790M 突变患者提供益处EGFR激酶通过共价键形成。这导致以比野生型EGFR低 9 倍的浓度选择性抑制突变型EGFR，包括 T790M。奥希替尼（osimertinib）的临床试验于 2013 年开始，并在第一代EGFRTKI上取得进展的EGFR突变 (EGFR-m) NSCLC 中显示出令人印象深刻的抗肿瘤活性。随后的 3 期 AURA3 研究进一步巩固了奥希替尼在第一代 TKI 上发生 T790M 耐药突变的 NSCLC 患者中的作用，与铂-培美曲塞方案相比，该患者群体的疗效显着提高。参加研究的患者按 2:1 的比例分配接受口服奥希替尼（80 毫克，每天一次）或静脉注射培美曲塞（每平方米体表面积 500 毫克）加卡铂（AUC 5）或顺铂（75毫克每平方米）每 3 周一次，共 6 个周期；主要终点是研究者评估的无进展生存期。结果显示，与联合化疗相比，奥希替尼的 PFS 更长（10.1 个月 vs 4.4 个月；风险比 (HR)=0.3，95% CI，0.23 至 0.41，p<0.001），奥希替尼的 ORR 显着更好（71% 对 31%；客观反应的比值比，5.39；95% CI，3.47 至 8.48，p<0.001）。这项研究的结果导致奥希替尼（osimertinib）于 2015 年 11 月获得 FDA 批准用于治疗转移性肿瘤患者。具有获得性 T790M 突变的EGFR-m NSCLC，在较早一代EGFR-TKI 的肿瘤进展后通过 FDA 批准的测试检测到。

　　在 TREM 研究中，在 T790M 阳性和 T790M 阴性患者中评估了奥希替尼的疗效。至少一种其他EGFR有进展的患者-TKI 被分配接受每天一次 80 mg 奥希替尼的治疗，直到放射学进展或死亡，主要终点为 ORR。包括 199 名患者，其中 120 名 (60%) 为 T790M 阳性。在 T790M 阳性的患者中，ORR 为 60%（95% CI，51% 至 69%），DoR 为 11.8 个月，而 T790M 阴性患者的 ORR 为 28%（95% CI，15% 至 41%）和 10.7 个月(p=0.229)。T790M 阳性的 PFS 为 10.8 个月，而 T790M 阴性的 PFS 为 5.1 个月（HR 0.62，p=0.007）。T790M 阳性与阴性的 OS 分别为 22.5 个月和 13.4 个月（HR 0.55，p=0.002）。该研究进一步强调了奥希替尼在治疗 T790M NSCLC 阳性患者时的作用，但也表明奥希替尼对 T790M 阴性的进展性癌症患者有益。

　　奥希替尼（osimertinib）作为EGFR突变 NSCLC 的一线治疗

　　鉴于 AURA3 试验的有希望的结果，FLAURA 试验旨在调查奥希替尼（osimertinib）在复发性或转移性EGFR-m、初治 NSCLC 的一线环境中的使用。参加研究的患者以 1:1 的比例随机分配接受奥希替尼 80 mg 每天一次或第一代EGFR-TKI（吉非替尼每天 250 毫克或厄洛替尼每天 150 毫克）。该试验还包括脑转移患者。该研究达到了研究者评估的 PFS 的主要终点，据报道，奥希替尼组为 18.9 个月，而对照组为 10.2 个月（疾病进展或死亡的 HR 0.46，95% CI，0.37 至 0.57；p<0.001） .两组之间的 ORR 没有差异，但 17.2 个月时奥希替尼组的缓解持续时间明显长于第一代 TKI 组的 8.5 个月。更新的随访证实了奥希替尼的 OS 获益，奥希替尼组为 38.6 个月，另一组为 31.8 个月（HR=0.80；95% CI，0.64 至 1.00；p=0.046）。这导致 FDA 于 2018 年批准奥希替尼作为一线疗法，用于治疗肿瘤具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的转移性 NSCLC 患者。

　　中枢神经系统 (CNS) 转移患者中的奥希替尼（osimertinib）

　　CNS 转移在肺癌患者中很常见，一些研究报告称，NSCLC 患者终生脑转移或软脑膜转移 (LM) 的发生率高达 65%。CNS 转移在EGFR-m 肺癌患者中尤为普遍。TKI 对诊断为EGFR-m NSCLC 和 LM 的患者显示出益处，导致中位 OS 为 10 个月，而未接受 TKI 的患者为 3.3 个月。对于较早一代的 TKI，它们在脑脊液中的浓度低于血液中的浓度，这反过来又会由于药代动力学限制而导致治疗失败。另一方面，奥希替尼（osimertinib）有效地穿透血脑屏障，导致比先前测试的EGFR-TKI更高的脑暴露。使用放射性同位素标记的奥希替尼进行的正电子发射断层扫描 (PET) 研究表明，该药物在大脑内迅速分布，与白质相比，灰质吸收更高，Tmax为 13 分钟（范围 5-30 分钟）。在可评估反应的 CNS 转移患者中，在 AURA、AURA3 和 FLAURA 试验中定义为一个可测量的 CNS 病变，集体 CNS 反应率为 71.6%，控制率为 93%，PFS 为 11.7 个月。1 期 (BLOOM) 研究分析了奥希替尼在EGFR-m NSCLC 和 LM患者中的活性。奥希替尼以 160 毫克的剂量每天给药一次，直到疾病进展或出现无法控制的药物相关毒性。在试验中，共有 41 名患者接受了预定义的 ORR、DoR、PFS、OS、药代动力学 (PK) 和安全性终点评估。试验数据显示，研究者评估的中位缓解持续时间 (DoR) 为 8.3 个月（95% CI，5.6 至 16.5），ORR 为 41%（95% CI，26% 至 58%）和神经放射学盲法委员会审查中位 DOR 为 15.2 个月（95% CI，7.5 至 17.5），ORR 为 62%（95% CI，45% 至 78%），不良事件发生率与之前的奥希替尼试验中发现的相似。APOLLO 研究通过循环生物标志物对治疗反应的循环生物标志物，研究了奥希替尼对真实世界的EGFR-T790M NSCLC 和 CNS 转移患者的疗效和安全性。在该研究中，38 名患者入组，中位随访时间为 8.2 个月，中位 PFS 为 8.4 个月（95% CI，5.8 至 10.9），ORR 为 39.4%（95% CI，22.9 至 57.9）。已发表多份病例报告，描述了奥希替尼的 CNS 功效。

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