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持续给药mTORC1抑制剂依维莫司Everolimus可诱导小鼠耐受并降低自噬

时间:2021-10-28 15:20 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  背景和目的:依维莫司Everolimus是雷帕霉素复合物1(mTORC1)机制靶点的变构抑制剂,因其强大的自噬刺激特性而广为人知。由于依维莫司Everolimus在水溶液中的溶解度和稳定性较差,因此在临床前模型中长期体内给药具有挑战性。本研究的目的是评估短期和长期依维莫司Everolimus给药对小鼠mTORC1抑制和自噬诱导的影响。 

依维莫司,Everolimus 

  实验方法:我们开发了一种载体,其中依维莫司Everolimus可溶解并在37°C下稳定至少1个月。使用渗透微型泵,GFP微管相关蛋白轻链3转基因小鼠用载体或依维莫司Everolimus(1.5mg·kg-1每天)连续治疗3或28天。或者,使用由口服强饲法间歇性依维莫司Everolimus给药(每隔一天)组成的方案,持续56天。在肝脏中研究了自噬标志物和mTORC1激活状态。  

  主要结果:正如预期的那样,依维莫司Everolimus在治疗3天后抑制了mTORC1并刺激了肝脏中的自噬。然而,连续给药28天导致Akt1-mTORC1通路过度激活,伴随着自噬标志物的显着减少。依维莫司Everolimus间歇给药56天,部分挽救了mTORC1对药物的敏感性,但没有诱导自噬。长期依维莫司Everolimus给药后未能诱导自噬是由于mTORC1底物unc-51的解偶联,如自噬激活激酶1。  

  结论和意义:我们的数据鼓励使用间歇性依维莫司Everolimus方案来预防耐受性并延长其活性。详情请扫码咨询:

依维莫司,Everolimus


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(责任编辑:康安途海外就医)

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