如何增强迈吉宁/曲美替尼在结肠癌细胞中的抗癌作用

　　结肠癌是全球常见的癌症之一。干扰素刺激基因 15 (ISG15) 是一种泛素样分子，被 I 型干扰素强烈上调，作为对各种微生物和细胞应激刺激的关键反应。然而，ISG15 在结肠癌中的作用仍不清楚。

　　采用Western blotting和免疫组化法检测ISG15在结肠癌组织和细胞系中的表达。通过使用从基因表达综合 (GEO) 数据库下载的数据、实时定量 PCR 分析和蛋白质印迹分析来验证用曲美替尼（迈吉宁）处理的结肠癌细胞的 ISG15 表达水平。ISG15-siRNA 用于沉默结肠癌细胞系中的 ISG15，以确定 ISG15 在结肠癌细胞增殖中的作用。

　　结果：

　　ISG15在结肠癌组织中高表达，ISG15上调与结肠癌患者预后不良密切相关。增强的ISG15表达促进体外结肠癌细胞的迁移和增殖，而ISG15敲低降低细胞增殖和转移。此外，我们首先发现 ISG15 的 mRNA 和蛋白质表达在接受曲美替尼（迈吉宁）治疗后上调。进一步研究表明，敲低ISG15可以增强曲美替尼对结肠癌细胞的抗癌作用。

　　结论：

　　我们提出了一个有趣的可能性，即 ISG15 可能是一种预后生物标志物，并且 ISG15 和 MEK 的联合靶向可能是一种有前途的结肠癌治疗策略。

　　ISG15 是一种 15 KDa 蛋白，属于泛素样 (UBL) 超家族，它是由多种细胞在响应各种刺激（如 I 型干扰素、病毒和基因毒性）时合成的。此外，ISG15 的功能涉及多种细胞通路，包括翻译、RNA 剪接、染色质重塑、聚合酶 II 转录、细胞骨架组织、应激反应、自噬和代谢。之前的研究发现 ISG15 表达与肿瘤对化疗、放疗和 IFN-α 治疗的反应有关。最近研究人员已经确定了 ISG15 缺陷患者，并提出了 ISG15 调节的潜在过程，这些可能对这种蛋白质的复杂性有所了解。此外，也有声音要求重新评估 ISG15。几项调查证明了 ISG15 的致癌性，它在癌症相关炎症中发挥了重要作用。ISG15也与细胞骨架破坏，癌症细胞迁移和不良预后有关。最近，ISG15 被认为在不同的肿瘤中既是致癌基因又是抑癌基因。例如，与细胞迁移测定中的对照相比，ISG15 表达的敲低降低了乳腺癌细胞的运动性。在另一项研究中，Jeon 等人报告说，ISG15 作为一种可能的肿瘤抑制因子，在小鼠乳腺癌模型中阿霉素治疗后引起贴壁依赖性细胞生长。Adam R.Brown设计了一个过程，通过该过程，那些选择 IFN 刺激的基因，尤其是 ISG15，可以通过抑制细胞凋亡来促进结肠癌细胞的存活和生长，这与我们的发现一致。此外，蛋白质 ISGylation 可能会加剧实验性结肠炎和结肠炎相关癌症。发现炎症相关细胞因子升高以及LPS诱导的p38 MAP激酶激活小鼠。最重要的是，ISG15在各种肿瘤的进展中起着重要作用。然而，ISG15 的病理或生理功能及其对靶向治疗的影响在结肠癌中尚未明确阐明。

　　在我们的研究中，免疫组织化学分析和蛋白质印迹分析用于检测结肠肿瘤组织和癌周组织中 ISG15 的表达。结果表明ISG15蛋白在肿瘤中的表达明显高于邻近对照组织。此外，用 siRNA 抑制 ISG15 可以抑制结肠癌中的肿瘤生长和迁移。利用生物信息学，还预测结肠癌患者的ISG15 mRNA水平高于正常患者，并且ISG15的表达水平与结肠癌患者的总生存期（OS）成反比。基因表达的进一步研究表明，曲美替尼（迈吉宁）治疗可以诱导 ISG15 的表达。

　　总之，我们已将ISG15鉴定为结肠癌的癌基因，其机制主要涉及结肠癌细胞的增殖和转移。值得注意的是，我们的数据指出，用目前不存在的小分子抑制 ISG15 结合曲美替尼（迈吉宁）治疗可能成为结肠癌的新治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：