抗PD1疗法可能是泰瑞沙/奥希替尼诱导ILD的危险因素

　　我们报告了一例被诊断为 IV 期肺腺癌的 38 岁女性病例，在外显子 21 上有表皮生长因子受体 (EGFR) L858R 突变，在外显子 20 上有 T790 M 突变。该患者接受了泰瑞沙/奥希替尼治疗, 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 在用 nivolumab 治疗后，一种抗程序性细胞死亡 1（抗 PD1）抗体。开始奥希替尼治疗后，患者开始主诉低热和气促，无低氧血症，胸片和 CT 显示抗肿瘤反应显着，但双肺野有微弱浸润。支气管肺泡灌洗液主要含有淋巴细胞（CD4+/CD8+比值为0.3），经支气管肺活检标本显示淋巴细胞性肺泡炎，多个肺泡间隙部分组织。因此，我们在抗 PD1 抗体治疗后诊断出该患者患有奥希替尼诱导的间质性肺病 (ILD)。我们认为抗 PD1 疗法可能是EGFR-TKI 诱导的 ILD的危险因素。

　　案例报告

　　一名无吸烟史的 38 岁女性于 2014 年 12 月发现右肩疼痛和劳力性呼吸困难，并于 2015 年 1 月入院。她被诊断为 IV 期肺腺癌，携带表皮生长因子受体 (EGFR) L858R外显子 21 突变。她接受贝伐单抗加厄洛替尼作为一线化疗，随后接受卡铂加培美曲塞。2016 年 2 月，每 2 周给予 3 mg/kg 剂量的纳武单抗，最多四个周期。然而，未观察到显着反应，并在 CT 引导下对胸膜病变进行穿刺活检以评估EGFR突变状态。活检标本显示含有EGFR 的腺癌第 21 外显子 L858R 突变和第 20 外显子 T790 M 突变。患者于 2016 年 4 月被转诊至我院接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 奥希替尼治疗。由于肿瘤自诊断以来表现出显着且侵袭性的生长，因此在最后一次给予纳武单抗后 8 天开始使用奥希替尼治疗（80 毫克，每天一次）。

　　开始泰瑞沙/奥希替尼治疗 31 天后，患者开始主诉低热和呼吸急促，但无低氧血症。她的胸片显示出显着的抗肿瘤反应，右侧胸膜增厚和胸腔积液有所改善，尽管在双侧肺野中观察到微弱的浸润。由于考虑到奥希替尼诱导的间质性肺病 (ILD) 的可能性，因此停止了奥希替尼治疗。奥希替尼治疗中断后，患者症状逐渐缓解，考虑到其抗肿瘤疗效的临床获益，重新给予奥希替尼。然而，在恢复奥希替尼治疗一周后，她的症状恶化，胸片观察到双侧微弱阴影。因此，强烈怀疑奥希替尼诱导的 ILD，我们进行了各种适当的检查。

　　从左支气管 (90 mL/150 mL) 获得的支气管肺泡灌洗液 (BALF) 包含 1660 个细胞/μL 的白血球计数（83% 淋巴细胞、14.5% 巨噬细胞、1% 中性粒细胞和 1% 嗜酸性粒细胞）并显示CD4+/CD8+ 比率为 0.3。通过聚合酶链反应，BALF 培养对包括细菌、真菌、抗酸杆菌和吉氏肺孢子菌在内的病原体呈阴性。经支气管肺活检标本显示主要是淋巴细胞性肺泡炎，在几个肺泡空间内有部分组织，没有严重的纤维化。没有感染、心源性肺水肿、癌性淋巴管炎、肺出血或透明膜的证据。这种病理模式与之前关于药物诱导的 ILD 的报道一致，尽管很少有关于EGFR-TKI 诱导的 ILD的具体病理特征的报道。虽然包括血清炎症标志物、白细胞计数和 CRP 水平在内的一般血液检查均在正常范围内，但血清 KL-6 从 547 U/mL（2016 年 5 月）升高至 2310 U/mL（2016 年 6 月）。基于这些临床发现，我们诊断出该患者患有奥希替尼诱导的 ILD。停用奥希替尼后，她的症状和双侧肺野上的微弱阴影在没有给予类固醇的情况下逐渐减轻，进一步支持了奥希替尼诱导的 ILD 的诊断。停止奥希替尼治疗两个月后，胸部 CT 扫描显示双侧弥漫性、微弱、磨玻璃影已完全消失，但右侧胸膜增厚恶化。因此，她从 2016 年 8 月开始接受雷莫芦单抗加多西他赛作为后续化疗。

　　据我们所知，这是泰瑞沙/奥希替尼引起的经病理证实的肺损伤的首例病例报告。奥希替尼对EGFR致敏和 T790 M 突变均有效，最近在日本获得批准。据报道，奥希替尼诱导的 ILD 发生率为 3%，在 1% 的病例中观察到 5 级。然而，据报道，抗程序性细胞死亡 1 (anti-PD1) 抗体诱导的肺毒性的发生率为 9%，在 2% 的病例中观察到 5 级。最近，从泰瑞沙/奥希替尼更新的结果加上durvalumab（MEDI4736）抗细胞程序性死亡-1配体1个单克隆抗体结合研究塔顿的臂（NCT02143466）已经报道了。在 38% 的接受奥希替尼加 durvalumab 联合治疗的患者中观察到 ILD。抗 PD1 疗法可能会增强与 CD8+ 细胞毒性 T 细胞淋巴细胞相关的免疫反应，包括奥希替尼诱导的 ILD。在这种情况下，奥希替尼治疗前 1 周给予纳武单抗被认为是EGFR-TKI 诱导的 ILD的可能危险因素。

　　总之，我们报告了用抗 PD1 抗体治疗后泰瑞沙/奥希替尼诱导的 ILD 的放射学和病理学发现。因此，存在增加抗 PD1 抗体治疗后EGFR-TKI 诱导的 ILD风险的可能性。奥希替尼诱导的 ILD 先前已有报道，可能与致命的不良事件有关。仔细监测患者的临床病程是否有任何相关症状以确保早期发现 ILD 对于预防危及生命的 ILD 的发展可能很重要。然而，需要进一步的研究来阐明泰瑞沙/奥希替尼诱导的 ILD 的危险因素。微信扫描下方二维码了解更多：