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他拉唑帕利(talazoparib)的局部递送可以防止乳腺增生

时间:2021-09-22 11:22 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  BRCA突变基因是遗传性乳腺癌的主要原因。目前在这些高风险患者中预防癌症的选择,例如抗雌激素药物和根治性乳房切除术,受到缺乏疗效、不良毒性或身体和情绪挑战的限制。我们之前已经表明 PARP 抑制剂可以显着延迟 BRCA1 缺陷小鼠的肿瘤发展。在这里,我们将 PARP 抑制剂 talazoparib (他拉唑帕利) 制成间隔植入物 (InCeT-TLZ),用于局部和持续递送。我们假设这种新型制剂将提供一种毒性最小的有效化学预防策略。随着植入物降解,他拉唑帕利在 30 天内逐渐释放。InCeT-他拉唑帕利显着降低了 BRCA1 缺陷小鼠乳腺中的增殖并增加了 DNA 损伤。尤其,与对照组相比,InCeT-TLZ 治疗后乳腺增生的小鼠数量显着减少。同时,InCeT-TLZ 的耐受性也比口服他拉唑帕利更好,没有体重减轻或贫血。这项研究为使用局部递送 PARP 抑制剂的高风险个体的新型安全化学预防策略提供了概念证明。未来的研究将直接评估 InCeT-TLZ 预防肿瘤发展的效果。这项研究为使用局部递送 PARP 抑制剂的高风险个体的新型安全化学预防策略提供了概念证明。未来的研究将直接评估 InCeT-他拉唑帕利预防肿瘤发展的效果。这项研究为使用局部递送 PARP 抑制剂的高风险个体的新型安全化学预防策略提供了概念证明。

他拉唑帕利

  在这项研究中,我们为 PARP 抑制剂 talazoparib 开发了一个局部递送平台,作为化学预防的新策略。我们将 talazoparib 制成间隔植入物,该植入物可以作为持续药物释放库插入靶组织。InCeT-TLZ 在室温下是稳定的,并且在 30 天内以线性方式释放他拉唑帕利。不同批次的载药量一致 (25 μg/mm),并且可以通过改变间隔物的长度来调整剂量。InCeT-他拉唑帕利不会改变 他拉唑帕利的生物学效应,因为它会在 BRCA1 缺陷的肿瘤细胞中诱导 DNA 损伤和细胞死亡。此外,低剂量的 InCeT-TLZ 显着降低了 BRCA 缺陷小鼠的增生发展,并且在诱导 DNA 损伤方面更有效,这是 PARP 抑制剂功效的生物标志物,与空垫片或口服 FreeTLZ 治疗相比。他拉唑帕利的这种局部递送也具有良好的耐受性,因为在全身暴露组中没有观察到显着的体重减轻或贫血。我们的结果表明,这些他拉唑帕利间隔植入物是有效的化学预防剂,对 BRCA1 缺陷小鼠的毒性最小。我们预计这种方法的相同潜在好处可以优化用于 BRCA 缺陷患者,尽管转化为人类患者将需要根据药物从垫片中的扩散来优化所需的植入物数量。我们的结果表明,这些他拉唑帕利间隔植入物是有效的化学预防剂,对 BRCA1 缺陷小鼠的毒性最小。我们预计这种方法的相同潜在好处可以优化用于 BRCA 缺陷患者,尽管转化为人类患者需要根据药物从垫片中的扩散来优化所需的植入物数量。我们的结果表明,这些 TLZ 间隔植入物是有效的化学预防剂,对 BRCA1 缺陷小鼠的毒性最小。我们预计这种方法的相同潜在好处可以优化用于 BRCA 缺陷患者,尽管转化为人类患者需要根据药物从垫片中的扩散来优化所需的植入物数量。

  除了具有已知种系BRCA突变的明确定义的高风险患者外,许多其他人可能会从这种化学预防策略中受益。PARP 抑制剂被提议选择性地靶向发生恶性转化并在 DNA 修复途径中获得缺陷的细胞。除了BRCA1/2基因突变外,其他基因改变也可能导致 HR 缺陷并使细胞容易受到合成致死性的影响。这包括RAD51、ATR、CHK1/2、ATM、FANCD2和FANCA 的基因改变,它们都是 HR 途径中的关键参与者。已经表明 PARP 抑制剂可有效治疗BRCA1/2野生型肿瘤。因此,InCeT-他拉唑帕利可能会影响到BRCA突变人群以外的更多女性。其他研究应测试 InCeT-他拉唑帕利平台预防其他亚型乳腺癌的能力。

  在我们的研究中,我们证实了 PARP 抑制剂talazoparib引起的生物学变化。γH2AX 的诱导,特别是,已普遍用作药物反应的指标。增生发生率的降低也表明 InCeT-他拉唑帕利具有有希望的化学预防作用。尽管 PARP 抑制剂的全身给药已在之前的出版物中显示出疗效在我们的研究中,他拉唑帕利未能降低增生病例的百分比。造成这种差异的主要原因是,与之前的研究相比,我们使用了低得多的 talazoparib(他拉唑帕利)剂量。在全身给药组中,总共 50 μg 他拉唑帕利分为 13 次注射,在 4 周内每周给药 3 次,这意味着每次注射仅 3.85 μg 和大约 0.13 mg/kg 体重。在之前的预防研究中,使用了高达 200 毫克/公斤的饮食奥拉帕尼(大约 50 毫克/公斤体重)。使用较低剂量,预期疗效较低。事实上,他拉唑帕利显着降低了增殖细胞的百分比,这预示着该模型中预防的肿瘤发展延迟。在未来的研究中,我们将直接评估 InCeT-他拉唑帕利 预防肿瘤发展的功效。微信扫描下方二维码了解更多:

talazoparib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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