他拉唑帕尼(talazoparib)与替莫唑胺的协同活性

　　聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 的抑制剂是一种参与碱基切除修复 (BER) 的酶，已证明对缺乏同源修复过程的肿瘤具有单一活性。尤文肉瘤细胞也对 PARP 抑制剂敏感，但其机制尚不清楚。在这里，我们评估了立体选择性 PARP 抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib） ，与替莫唑胺或拓扑替康联合使用。

　　他拉唑帕尼（talazoparib）在体外与替莫唑胺 (0.3–1,000 μmol/L) 或拓扑替康 (0.03-100 nmol/L) 联合进行了测试，在体内以 0.1 mg/kg 的剂量每天给药两次，持续 5 天与替莫唑胺 (30 mg /kg/每天 x 5；组合 A) 或 0.25 mg/kg 每天给药两次，共 5 天与替莫唑胺组合（12 mg/kg/每天 x 5；组合 B）。

　　结果

　　体外他拉唑帕尼（talazoparib）将替莫唑胺的毒性增强了 85 倍，在尤文肉瘤和白血病系中具有显着增强作用（30-50 倍）。拓扑替康的增强作用较小。在体内，talazoparib 增强了替莫唑胺的毒性，组合 A 和组合 B 分别代表与低剂量或高剂量 talazoparib 组合时的最大耐受剂量。两种组合对 10 个尤文肉瘤异种移植物中的 5 个均表现出显着的协同作用。该组合对大多数其他异种移植模型表现出适度的活性。药效学研究表明，仅在对单独使用 talazoparib 或 talazoparib 加替莫唑胺敏感的肿瘤模型中，治疗诱导的 PARP 完全丧失。

　　结论

　　在尤文肉瘤异种移植物中观察到的他拉唑帕尼（talazoparib）加替莫唑胺的高水平活性使得该组合成为儿科评估中值得考虑的有趣组合。

　　描述尤文肉瘤对 PARP 抑制的优先敏感性的报告产生了此类药物对尤文肉瘤有效的希望。然而，临床转化的最初尝试没有成功，因为接受奥拉帕尼的尤文肉瘤患者没有观察到客观反应。此外，尽管尤文细胞系对低纳摩尔浓度的他拉唑帕尼（talazoparib）具有体外敏感性。我们对 他拉唑帕尼（talazoparib）加替莫唑胺组合的结果为 PARP 抑制尤文肉瘤的临床成功提供了另一种方法。他拉唑帕尼（talazoparib）加替莫唑胺组合的惊人活性水平是协同作用的一个显着例子，单独使用两种药物都没有显示出显着的活性，但使用低剂量替莫唑胺（≤ 20% 标准体内剂量）5 天的组合10 个尤因异种移植物中的 5 个显示出完全反应，并维持了 6 周以上。

　　他拉唑帕尼（talazoparib）加替莫唑胺组合对尤文肉瘤的显着活性的发现具有潜在的临床意义，而另外发现大约一半的尤文异种移植物对组合的反应有限，这提供了重要的警告，即耐药机制将重新存在或发展治疗期间。未来研究的一个重要方向将是确定与敏感性和对组合的抵抗力相关的因素。虽然我们无法确定预测反应的因素，但我们可以确定几个似乎与敏感性无关的因素，包括 TP53 突变（存在于一些敏感和一些抗性肿瘤中）和 MGMT 表达（存在于敏感和抗性肿瘤中）。

　　总之，他拉唑帕尼加替莫唑胺的组合对儿科临床前模型的几个子集非常有效，包括尤文肉瘤模型、MGMT 低表达模型和对他拉唑帕尼单药反应的模型。与高剂量替莫唑胺方案相比，他拉唑帕尼（talazoparib）在用于低剂量替莫唑胺方案时同样有效的观察结果与对 PARP 捕获对选定 PARP 抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）作用的新认识一致。将 PPTP 研究结果转化为临床需要打破将增强剂与标准化疗药物相结合的传统范式，其中优先考虑将标准药物维持在或接近其常规剂量。对于他拉唑帕尼（talazoparib）组合，临床转化需要给予有效的 PARP 捕获剂量的 他拉唑帕尼（talazoparib），然后在没有剂量限制性毒性的情况下滴定替莫唑胺至耐受程度。基于这一策略，他拉唑帕利联合替莫唑胺治疗儿童和青少年难治性实体瘤的 1 期试验已经启动。微信扫描下方二维码了解更多：