瑞戈非尼regorafenib的抗肿瘤活性依赖于抗凋亡蛋白Mcl-1的降解

　　转移性结直肠癌是最致命的癌症之一，其特点是预后差，五年生存率低，仅为11%。转移性结直肠癌患者通常接受常规细胞毒性化疗、靶向治疗，以及最近采用抗PD-1免疫疗法。然而，大多数CRC要么天生对治疗不敏感，要么在复发时获得耐药性。迫切需要开发新的和更有效的CRC疗法，尤其是对于那些对现有疗法具有内在或获得性耐药性的疗法。　　

　　我们来自同基因细胞系、异种移植物和患者来源模型的结果表明，抑制Mcl-1是一种有效的方法，可以使对瑞戈非尼具有内在和获得性耐药性的CRC重新敏感。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，被批准用于治疗结直肠癌和其他胃肠道恶性肿瘤。瑞戈非尼的抗肿瘤活性依赖于抗凋亡蛋白Mcl-1的降解。异常Mcl-1表达经常在CRC中发现，并且与晚期肿瘤分期、淋巴结转移、化疗耐药和患者生存率低显着相关。阻断Mcl-1的降解废除CRC细胞的多种抗癌剂，的响应，诸如不同的激酶，热休克蛋白的抑制剂，以及组蛋白脱乙酰。靶向促存活Bcl-2家族蛋白导致Bcl-2选择性抑制剂Venetoclax最近获得批准。然而，缺乏Mcl-1的结合具有有限Venetoclax和其他的Bcl-2抑制剂，和Mcl-1的积累的应用可能导致这些抑制剂的抗性。总之，这些研究提供了令人信服的证据，表明Mcl-1是针对CRC和其他实体瘤的有吸引力的治疗靶点，尤其是那些对其他疗法无效的实体瘤。　　

　　WT和FBW7突变CRC之间观察到的差异表明FBW7状态对于确定对瑞戈非尼/Mcl-1抑制剂组合的反应至关重要。FBW7在人类癌症中经常发生突变，包括10-15%的CRC。FBW7突变在确定癌细胞的治疗反应方面具有广泛的功能作用，并且可以调节对白血病细胞中γ分泌酶抑制剂的反应、鳞状肿瘤细胞中的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和CRC细胞中的抗有丝分裂药物。FBW7编码F-box蛋白，作为SCF型泛素连接酶复合物的底物受体。除了Mcl-1，FBW7还介导其他底物的泛素化和降解，包括Jun、Myc、细胞周期蛋白E和Notch。由于FBW7的多功能特性，根据肿瘤类型和治疗类型，相同的突变可能会产生高度可变的结果。因此，必须了解FBW7突变的确切功能作用，以探索其作为治疗反应生物标志物的用途。

　　当前的研究突出了翻译的多个领域。首先，我们的结果表明FBW7热点突变的存在可以预测对瑞戈非尼的不良反应。FBW7突变可能在瑞戈非尼治疗过程中出现并表明获得性耐药机制，或者它们可能存在于瑞戈非尼初治患者中并表明对瑞戈非尼的内在耐药性。包括靶向治疗在内的抗癌疗法通常会产生高度异质性的患者反应，并且与大量毒性相关。在瑞戈非尼治疗的患者中观察到了肝毒性和其他副作用。使用生物标志物来识别潜在的反应者并对患者进行分层可以防止不必要的治疗并避免与治疗相关的不良反应。例如，KRAS和BRAF突变已常规用于排除CRC患者的抗EGFR治疗，而MSI（微卫星不稳定）预测CRC对抗PD-1免疫疗法的反应性。其次，这项研究的结果表明，建立和分析源自患者的肿瘤模型，如PDO和PDX模型，可用于筛选肿瘤以识别潜在的反应者，并设计个性化治疗。最后，我们开发了高度灵敏的PCR检测方法，可用于监测反应和FBW7液体活检中的突变。　　

　　总之，我们证明Mcl-1抑制剂可用于克服突变型-FBW7驱动的瑞戈非尼regorafenib耐药性，并有助于开发一种用于改善CRC治疗的精准疗法。这种策略的潜在用途需要在临床研究中进一步评估，以确定这种组合的安全性和有效性，以及FBW7突变和Mcl-1水平预测治疗反应的效用。详情请扫码咨询：