在中国人群中发现的22种新型CYP2D6变异对达泊西汀dapoxetine代谢的影响

　　本研究的主要目的是探索22个新报道的CYP2D6亚型（2D6*87、*88、*89、*90、*91、*92、*93、*94、*95、*96、*97、*98、*R25Q、F164L、E215K、F219S、V327M、D336N、V342M、R344Q、R440C、R497C) 体外达泊西汀（dapoxetine）。该研究设计了一个合适的试管孵化系统，并在恒温水中进行。通过检测其两种代谢产物去甲基达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物，得到可用数据来解释CYP2D6多态性对底物药物达泊西汀的影响。因此，与CYP2D6*1的对应物相比，大多数变体的内在清除率 (Vmax/Km) 值发生了显着改变，其中大多数变体表现出 Vmax降低和/或 Km值升高。

　　对于达泊西汀去甲基化途径（产生去甲基达泊西汀），2D6*89E215K和E215K 的相对清除率没有显着降低，分别为 92.81% 和 97.70%。其余20个变体的相对清除率呈现不同程度的下降，范围从20.44%到90.90%不等。对于达泊西汀氧化途径（产生达泊西汀-N-氧化物），三个变体2D6*90、*94和V342M的相对清除率值没有表现出 106.17%、107.78% 和 109.98% 的相对清除率显着增加，分别;其余 19 个变体的水平显着降低，从 27.56% 到 84.64%。此外，两个CYP2D6变体（2D6*92和2D6*96) 无法检测，由于CYP2D6基因的缺陷。

　　早泄 (PE) 是一个常见问题，估计全球患病率为 20%–40%并且不仅对患者而且对伴侣的自尊、人际关系困扰和性满足。达泊西汀是一种选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，用于治疗 18-64 岁男性的 PE。然而，达泊西汀有许多副作用，如恶心、腹泻、头晕、失眠和鼻咽炎。此外，达泊西汀与食物、酒精或 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂没有药代动力学相互作用。达泊西汀主要由 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢。因此，对达泊西汀代谢的CYP3A4或CYP2D6基因多态性的探索是有意义的。在这项研究中，我们通过检测 CYP2D6 酶产生的两种代谢物，重点研究了 24种CYP2D6亚型对达泊西汀体外代谢的催化活性。

　　使用达泊西汀作为底物药物评估了CYP2D6的野生型和 24 个等位基因变体的催化活性。根据对其两种代谢物的分析，达泊西汀的内在清除率 (Vmax/Km) 值在大多数等位基因变体中发生了显着变化，偶尔也有少数例外。

　　12个等位基因变体与2D6*1相比Vmax值明显降低（计为100%）：3个突变体（2D6*10、*93和R440C）明显降低至19.77%~29.41%；九个变体（2D6*2、*87、*89、*95、*97、*98、R25Q、R344Q和R497C）下降到 43.64%–61.11%。此外，大多数变体在 Km值上没有表现出明显的变化：八个变体（2D6*2、*88、*90、F164L、F219S、V327M、D336N和V342M) 显示无统计学差异；六个变体（2D6*10、*87、*95、*97、*98和E215K）温和下降至 78.40%–84.22%；六个变体（2D6*91、*93、*94、R25Q、R344Q和R497C）轻微增加到 108.57%–123.40%。除了两个变体（2D6*89和R440C），它们的 Km值分别下降到 56.58% 和 62.08%。结果，达泊西汀去甲基化的Vmax/Km值在大多数这些等位基因变体（2D6*2、*10、*87、*88、*90、*91、*93、*94、*95、*97、*98、*R25Q、F164L、F219S、V327M、D336N、V342M、R344Q、R440C和R497C）。当然，CYP2D6等位基因变体可根据其与野生型对应物（计为 100%）的内在清除值进行分类：六种变体（2D6*2,*10,*93,R25Q,R440C, 和R497C) 表现出明显降低的固有清除率值 (20.44%–49.63% 相对清除率);14 个等位基因 (CYP2D6*87,*88,*90,*91,*94,*95,*97,*98,F164L,F219S、V327M、D336N、V342M和R344Q）表现出轻微减少（50.58%–90.90% 相对清除率）。根据统计分析，另外两个变体（2D6*89和E215K）没有明显差异（92.81% 和 97.70% 相对清除率）。

　　.与2D6*1的对应物相比，大多数测试的等位基因变体在 Vmax和/或 Km值上没有显着变化（计为 100%）。两个变体（2D6*93和*94）表现出明显增加的Vmax值（124.95%–135.58%）；五个变体（2D6*10、*97、R25Q、E215K和R497C）下降到 33.26%–80.63%。四种变体（2D6*93、*97、*98和D336N）表现出显着增加的 Km与2D6*1相比，值具有 ~1.78 到 4.98 倍。因此，达泊西汀氧化的Vmax/Km值在大多数测试的等位基因变体（2D6*2、*10、*87、*88、*90、*91、*93、*94、*95、* 97、*98、*R25Q、F164L、F219S、V327M、D336N、V342M、R344Q、R440C,R497C)，除了2D6*90、*94和V342M没有统计学意义。与2D6*1（计为100%）的Vmax/Km值相比，8个变体（2D6*10、*93、*95、*97、*98、R25Q、V327M和R497C）显着下降至27.56 %–49.80%；11 个等位基因 (CYP2D6*2,*87,*88,*89,*91,F164L,E215K、F219S、D336N、R344Q和R440C）表现出轻度下降（50.34%–84.64%）。三个变体2D6*90、2D6*94和V342M没有显着增加（106.17%–109.98% 相对清除率）。

　　此外，两个有缺陷的等位基因（CYP2D6*92和CYP2D6*96）显示出极低的活性或没有活性。因此，两种代谢物的浓度都低于检测限，无法确定动力学参数。　作为上述所有达泊西汀代谢等位基因的首次报道，这些数据可能有助于达泊西汀代谢消除的临床评估，并可能为进一步的临床研究提供基础信息。现在达泊西汀的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。