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依鲁替尼Ibrutinib治疗的机制与治疗产生的效果详情

时间:2021-07-20 13:29 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  来自B 细胞抗原受体的信号调节多种细胞过程,包括增殖、分化、凋亡和细胞迁移,对于正常的B 细胞发育和存活至关重要。B 细胞抗原受体通路与多种 B 细胞恶性肿瘤的发病机制有关,包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、MCL、CLL 和 WM。BTK 是 Tec 激酶家族的成员,是一种信号分子,位于 B 细胞抗原受体信号级联反应的早期。依鲁替尼(Ibrutinib) 是 BTK 的口服共价抑制剂,BTK 是B 细胞受体信号传导、归巢和粘附中必不可少的酶。它与 BTK 酶的半胱氨酸 481 氨基酸共价结合并抑制许多过程,包括细胞外信号调节激酶 1 信号、核因子 κB脱氧核糖核酸结合、胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤介导的细胞增殖和肿瘤细胞增殖。迁移对正常T 细胞没有毒性作用。

依鲁替尼

  2013 年 11 月至 2015 年 1 月期间,依鲁替尼被美国食品和药物管理局批准用于各种类型的 B 细胞恶性肿瘤患者,包括 CLL、MCL、WM 和边缘区淋巴瘤。在 CLL 患者中,与抗 CD20 抗体、奥法木单抗和苯丁酸氮芥相比,它提高了无进展生存期、总缓解率和总生存期。这在难治性或复发性病例以及用作初始治疗时一致类似的结果在患者注意到难治性或复发中程高档MCL,患者WM,并在那些与复发性或难治边缘区淋巴瘤。

  依鲁替尼通常耐受性良好,但其使用与血液学和非血液学副作用有关。主要的血液学副作用包括中性粒细胞减少症和血小板减少症,并且随着治疗时间的延长而出现。依鲁替尼相关的中性粒细胞减少症和血小板减少症大多是可逆的,但有时需要调整剂量或停药。依鲁替尼最常见的非血液学不良事件是腹泻、疲劳、上呼吸道感染、发热和恶心。心血管副作用包括高血压、房颤和出血过多.其中,房颤和出血风险增加可能是限制治疗的副作用。

  依鲁替尼相关性房颤的发生率和机制

  房颤是最常见的持续性心律失常,影响 1.5% 至 2% 的普通人群,80 岁时这一患病率增加到 10%。除了衰老之外,一些心血管和非心血管疾病也容易导致 AF 的发展。鉴于癌症发病率随着年龄的增长而增加,并且癌症患者中并存其他易患 AF 的疾病,癌症和 AF 之间的关联已被更频繁地注意到。

  许多抗肿瘤药物,包括蒽环类药物、吉西他滨、顺铂、美法仑和白细胞介素 2与 AF 相关,原因有多种,例如直接细胞毒性作用、心肌病的发展、瓣膜性心脏病、自主神经失衡或电解质异常。然而,新的发AF的患者接受长期治疗依罗替尼的发病率比在一般人群中,并与其它化疗剂看到更高.

  在导致依鲁替尼获批的初始随机对照试验中,AF 的发生率约为 4% 至 6%。然而,在最近的一项 II 期试验中(针对慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤特殊病例的 PCI-32765;NCT01500733),16% 的患者在 28 个月时发展为 AF。这种较高的发生率可能是由于较长的随访时间。

  我们进行了系统性审查,并分析依罗替尼相关的AF的基于16项研究的发生率在 18.32 个月的中位随访期间,2,166 名患者中有 190 名(8.15% 根据样本量加权调整后的发病率)发展为 AF。依鲁替尼相关 AF 的发生率为每 100 人年 5.77 例,显着高于先前报告的依鲁替尼治疗和与一般成年人群相比的发生率。在鹿特丹的研究中,在 7,983 名年龄在 60 至 64 岁之间、在平均持续时间为 6.9 年期间通过心电图筛查两次的社区成年人中,房颤的发生率为 0.55(95% CI:0.42 至 0.71)/100人年。在 Framingham 研究(30) 中,65 至 74 岁男性的 AF 发生率为每 100 人年 1.8,而在 65 至 74 岁女性中,为每 100 人年 1.0。

  除了对心脏 BTK 的靶向抑制作用外,依鲁替尼还对 Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)具有脱靶抑制作用。最近有研究表明,BTK 和 TEC 转录物均在人类心脏组织中表达,并且在 AF 期间它们在心房组织中的表达高于窦性心律(p < 0.05),表明 BTK 和 TEC 在心脏应激条件下可能具有功能作用。由 BTK 和 TEC 调节的途径之一是磷酸肌醇3-激酶-Akt 途径。该通路是压力条件下心脏保护的关键调节剂。比勒陀利斯等人。表明,与窦性心律患者相比,接受冠状动脉搭桥术或二尖瓣手术的人心耳的手术标本在 AF 患者中表现出较低的磷酸肌醇 3-Akt 活性。因此,依鲁替尼通过下调或抑制该途径来增加对房性心律失常的易感性是合理的。

  鉴于依鲁替尼治疗后发生 AF 的可能性增加,对 AF 的诊断应保持更高水平的怀疑。对于任何出现心血管症状的患者,都应进行详细的病史和心血管检查。应考虑AF 的标准诊断方法,例如心电图、动态心电图和事件监测。一旦诊断成立,应进行超声心动图以排除结构性心脏病。还应进行血液检查以评估甲状腺功能,以确定 AF 的潜在可逆原因。现在依鲁替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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