咨询电话:4000-980-586

康安途海外就医 添加微信

常见疾病库

当前位置: 康安途海外医疗 > 肿瘤新闻 > 他拉唑帕尼(talazoparib)可影响抗辐射GSC的放射增敏作用

他拉唑帕尼(talazoparib)可影响抗辐射GSC的放射增敏作用

时间:2021-07-09 13:58 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  尽管胶质母细胞瘤的治疗不断改进,但仍有很高比例的患者发生肿瘤复发和治疗耐药。这种放射抗性的一个潜在原因可能是胶质母细胞瘤癌症干细胞 (GSC) 的存在,其具有高 DNA 修复能力。PARP 蛋白通过检测受损 DNA 的存在,然后激活促进适当细胞反应的信号通路,发挥重要的细胞作用。因此,PARP 抑制剂 (PARPi) 最近已成为潜在的放射增敏剂。在这项研究中,我们研究了他拉唑帕尼(talazoparib)(一种新的 PARPi)与两种 GSC 细胞系中低和高线性能量转移 (LET) 照射相关的临床前疗效。对每种条件评估 GSC 分数的减少、对细胞增殖的影响和细胞周期停滞。将所有组合与参考方案进行比较:光子照射与替莫唑胺组合。PARPi 结合光子束和更多碳束照射的使用大大降低了 GBM 细胞系的 GSC 频率体外。此外,talazoparib 联合照射诱导显着且延长的 G2/M 阻滞,并减少增殖。这些结果表明 talazoparib 是一种新的候选药物,可影响抗辐射 GSC 的放射增敏作用,并且其与高 LET 照射的组合很有前景。

他拉唑帕尼

  在本研究中,我们已经证明用 talazoparib 抑制 PARP 是一种使 GBM 细胞,特别是干细胞群放射增敏的有效方法,干细胞群以其放射抗性而闻名,并且是大多数复发的起源。测试了两种照射方式:经典光子照射和创新碳离子照射。据我们所知,还没有其他已发表的研究评估过他拉唑帕尼作为放射增敏剂。很少有 I 期和体内/体外研究检查了 talazoparib 联合化疗(单独使用卡铂或替莫唑胺)。

  根据我们的结果,talazoparib 似乎是比 AG14361 或 olaparib 更好的放射增敏剂,后者的使用浓度要高得多。事实上,无论细胞系和照射方式如何,talazoparib 总是比任何其他 PARPi 治疗更广泛地降低 GSC 分数。这种更高的功效可以通过与 PARP1-DNA 复合物保持结合的特定能力来解释,从而在复制叉进行时增加 DSB 速率。然而,现在人们普遍认为,放射诱导的细胞死亡与未修复的 DNA DSB 的发生率有关。事实上,已经表明,暴露于 PARPi 和辐照的 GSC 活力降低可能是由于未修复的双链断裂增加。Venere 和同事43评估了 GSC 中辐射诱导的 DNA 损伤的修复。用奥拉帕尼预处理或未经处理的 GSC 进行辐照,并通过对 γ-H2AX 病灶进行评分来监测 DNA 损伤水平。根据γH2AX 信号的损失评估,经辐照的 GSC 在 IR 后 24 小时内修复受损的 DNA,而在暴露于奥拉帕尼和辐照的 GCS 中,DNA 损伤修复被延迟。DNA 修复动力学受到损害,导致 DNA 断裂的持续形成,因为未修复的 ROS 诱导的损伤可转化为双链断裂。艾哈迈德等人还表明 PARPi 显着损害了 GSC 富集细胞群中辐射诱导的 DSB 的修复,如辐照后 24 小时未解析的 γ-H2AX 病灶数量显着增加所证明。

  此外,他拉唑帕尼(talazoparib)比 olaparib 或 AG14361具有更大的抗 PARP3 活性,这也可以部分解释其更高的功效。此外,PARP3 抑制改变信号和 DSB 修复并促进诱变替代非同源末端连接而不是同源重组。最近,Day等人提出了一个模型,其中 PARP3 抑制 G 四链体 (G4) DNA 以响应 DNA 损伤。因此,如果 PARP3 被抑制,G4 DNA 可能会积累,从而使通过同源重组进行准确的 DNA 修复变得更加困难。因此,PARP3 的抑制可能会导致对放疗的超敏反应,产生大量的 DSB;这也有助于解释为什么 talazoparib 比测试的其他 PARPis 更有效。

  总之,我们已经表明 PARPis——尤其是他拉唑帕尼(talazoparib)可能被认为是抗辐射 GSC 的新放射增敏剂,并且它们与高 LET 粒子疗法的结合非常有前景。PARPis 与碳束照射相结合的使用大大降低了体外GBM 细胞系的 GSC 频率。与 Stupp 组合相比,几乎所有的 PARPis 与辐射相结合都导致了较低的 GSC 频率。在体内模型的背景下,GSC 部分的减少可能会延迟 GBM 复发或肿瘤生长。然而,在体内研究中,talazoparib 传递穿过脑血屏障可能是一个障碍。微信扫描下方二维码了解更多:

他拉唑帕尼


添加康安顾问,想问就问

【康安顾问】

7*24小时响应服务需求,服药指导,膳食指导,报告解读,“一对一”定制服务,让您省时省力省心!每个康安顾问背后都有一个庞大的医生团队。

(责任编辑:康安途医疗旅游)

评论

  • 相关推荐
  • 其他推荐

频道栏目

添加康安途医学博士免费咨询

已有 127822 名患者成功添加
专业医学博士,7*24小时响应服务需求,用药参考,前沿治疗,报告解读等解决您在治疗过程中遇到的所有问题。

肿瘤新闻文章

本周热门文章
咨询电话

微信咨询

微信

扫描二维码
免费咨询医学博士