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劳拉替尼(Lorlatinib)耐药的机制

时间:2021-06-04 10:26 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  劳拉替尼(Lorlatinib)是第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂,已证明对先前接受过第一代和第二代 ALK 抑制剂治疗的 ALK 重排肺癌患者有效。除了ALK激酶域中的复合突变外,驱动劳拉替尼耐药的其他耐药机制仍然未知。我们旨在表征ALK重排肺癌患者对劳拉替尼产生耐药性的机制,并在这种情况下设计新的治疗策略。

劳拉替尼

  实验设计:

  在五名对劳拉替尼耐药的患者中研究了耐药机制。使用高通量下一代测序研究纵向肿瘤活检。开发了源自患者的模型来表征获得性耐药机制,并生成 Ba/F3 细胞突变体来研究新型ALK化合物突变的影响。在体外和体内评估药物组合策略以克服劳拉替尼耐药性。

  结果:

  确定了导致劳拉替尼耐药的多种生物学机制。上皮-间质转化 (EMT) 介导了两种源自患者的细胞系的耐药性,并且对 SRC 和 ALK 双重抑制敏感。我们表征了患者中发生的三种ALK激酶结构域复合突变,L1196M/D1203N、F1174L/G1202R 和 C1156Y/G1269A,对劳拉替尼的 ALK 抑制具有不同的敏感性。我们确定了一种由NF2功能缺失突变引起的新型耐药旁路机制,赋予对 mTOR 抑制剂治疗的敏感性。

  结论:

  这项研究表明,对劳拉替尼的耐药机制多种多样且复杂,需要新的治疗策略来根据疾病进展调整治疗方案。

  间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 是胰岛素样酪氨酸激酶受体家族的成员,参与多种肿瘤类型的发生。ALK基因重排发生在 3-6% 的肺腺癌中。诊断为ALK重排肺癌的患者受益于 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗 。

  劳拉替尼是一种有效的第三代 ALK 抑制剂,能够克服对第一代和第二代 ALK 抑制剂的耐药性,包括由 G1202R 突变介导的耐药性,并且对脑转移具有显着活性。在先前接受过两种或多种 ALK 抑制剂治疗的患者中,39% 的患者观察到劳拉替尼的临床反应,中位 PFS 为 6.9 个月。然而,与第一代和第二代 ALK 抑制剂一样,对劳拉替尼治疗的耐药性总是会发生。

  导致患者对劳拉替尼耐药的一系列生物学机制仍有待阐明。最近有报道称,在接受劳拉替尼治疗的约 35% 的患者中,ALK激酶结构域 (KD)中两个或多个突变的连续获得,也称为复合突变,是导致疾病进展的原因,主要是通过削弱其与ALK 激酶域。

  在此,我们报告了前瞻性 MATCH-R 研究 (NCT02517892) 中在ALK重排肺癌患者中检测到的三种耐药机制的体外表征。这些机制包括对联合 ALK/SRC 抑制敏感的上皮间质转化 (EMT)(患者 MR57 和 MR210)的发生、获得新的复合突变(MR144 中的 G1202R/F1174L)和预先存在的 L1196M/D1203N( MR347) 以及由 mTOR 抑制剂 (MR135) 克服的 NF2 功能丧失介导的耐药性。

  总之,ALK重排肺癌患者对劳拉替尼(Lorlatinib)耐药的机制可能多种多样且复杂。我们在此表明,纵向肿瘤取样与患者衍生模型相结合,可以为疾病进展的潜在肿瘤动力学和生物学过程提供新的见解,从而有助于设计新的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多:

Lorlatinib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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