他达拉非(Tadalafil)对前列腺的结构和功能特性

　　良性前列腺增生症（BPH）是老年男性中常见的病因，目前尚不完全清楚，但是，除了雄激素和衰老外，慢性缺血也被认为是造成这种情况的原因。使用已建立的大鼠模型，我们调查了慢性缺血是否会改变腹侧大鼠前列腺的结构和功能特性，以及磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂他达拉非（Tadalafil）是否可能具有保护作用。

　　方法

　　将成年雄性Sprague-Dawley大鼠分为对照组，动脉内皮损伤（AI）和接受他达拉非治疗的AI（AI-他达拉非）组。AI和AI-他达拉非治疗组受到art动脉内皮损伤，并在AI后接受2％的胆固醇饮食。AI后他达拉非大鼠口服他达拉非（2 mg / kg /天）治疗8周。对照组接受常规饮食。8周后，处死动物，并对前列腺组织进行药理和形态学研究。

　　结果

　　AI大鼠的动脉显示出新内膜形成和管腔闭塞，他达拉非治疗无法阻止这种作用。在AI组中，与对照组相比，有明显的上皮萎缩和胶原纤维的统计学显着增加。免疫组织化学分析显示，平滑肌α-肌动蛋白（SMA）上调。AI后前列腺条对KCl，电场刺激（EFS）和去氧肾上腺素（PE）的收缩反应显着高于对照组。与AI组相比，他达拉非的慢性治疗可防止缺血组织中收缩反应的增加，并减少胶原蛋白的沉积。

　　结论

　　在该大鼠模型中，慢性盆腔缺血在前列腺中引起明显的功能和形态变化。缺血动物的前列腺组织显示出对电刺激和药理刺激的收缩反应增加，SMA增加以及胶原蛋白沉积增加。所有这些变化都可以通过PDE5抑制剂他达拉非（tadalafil）的治疗来预防

　　动脉粥样硬化引起的动脉供血不足是老年人的常见临床问题。研究表明，BPH的发展与动脉粥样硬化疾病的表现（例如非胰岛素依赖型糖尿病，高血压或血脂异常）之间存在关联，这表明BPH是代谢综合征的一个组成部分，BPH的潜在病因可能是全身而非局部。它已在兔和大鼠已经示出该两个髂动脉具有高胆固醇饮食8个诱导组合的球囊诱导的内皮损伤动脉闭塞性疾病和随之而来的下主体缺血，可以研究慢性缺血对前列腺结构和功能的影响。在兔，慢性前列腺局部缺血引起的基质纤维化和腺囊性萎缩。尽管如此，慢性缺血仍显着增加了孤立的前列腺组织对EFS和PE的收缩反应。我们可以在大鼠中发现这些发现，并证实在AI组中，与对照组相比，有明显的上皮萎缩和胶原纤维的统计学显着增加。AI组的平均小梁壁厚度明显低于对照组，但AI组的SMA染色增加。AI后前列腺条对KCl，EFS和PE的收缩反应显着高于对照组。我们还发现，长期使用他达拉非治疗可防止对KCl，EFS和PE的收缩反应增加以及胶原蛋白/肌肉比的增加。

　　众所周知，动脉粥样硬化是涉及许多促炎细胞因子的炎性过程，并且认为存在以血管壁中的脂质和蛋白质氧化为特征的氧化应激升高的状态。Azadzoi等发现缺血中前列腺组织收缩增加的机制涉及细胞和亚细胞成分的氧化修饰。他们发现，培养的人前列腺SMC，上皮细胞（EC）和SC对表现出差异反应的低氧和氧化应激条件高度敏感，而且DNA损伤是普遍现象。有人认为，缺血和氧化应激中前列腺收缩的增加似乎与SMC，EC和SC的自由基侵入，细胞抗氧化防御系统的损伤以及随后的氧化和亚硝化细胞毒性元素的积累有关。据报道，他达拉非的慢性治疗对内皮细胞具有抗炎作用。这样的作用可能有助于其对前列腺的作用。他达拉非能够抑制人肌成纤维细胞前列腺细胞中由代谢以及炎症刺激引起的炎症反应，这一发现进一步证明了这一点。以前的作者已经讨论了NO通路在前列腺中的作用及其与平滑肌张力和LUTS的关系。前列腺的若干组件被赋予了含NO合酶神经，例如，纤维肌性基质，腺上皮，和前列腺容器。由于NO对前列腺平滑肌和前列腺血管具有松弛作用，因此缺乏NO可能会导致肌肉张力增加和血液流向腺体的减少。在膀胱中，已证明下半身缺血会降低神经元和内皮NO合酶的表达。可以假定在前列腺中也发挥了这种作用，导致NO和cGMP的缺乏，从而为PDE5抑制剂的治疗奠定了基础。

　　有趣的是，慢性缺血，如在相同的大鼠模型中的研究，膀胱收缩下降。此外，在膀胱，慢性局部缺血诱导的氧化应激和炎性细胞因子和其它炎症介质高程。假定缺血程度及其持续时间均会影响结果似乎是合理的。由于膀胱和前列腺（本研究）暴露于相同的血流减少状态（组织取自同一动物），因此似乎组织对减少的血流反应的时间过程有所不同。造成这种差异的原因还有待确定。

　　来自暴露于慢性缺血的大鼠的前列腺组织显示出对电刺激和药理刺激的收缩反应增加，SMA的增加以及胶原蛋白的沉积增加。通过使用PDE5抑制剂他达拉非（Tadalafil）治疗可以预防所有这些改变，提示cGMP的参与。微信扫描下方二维码了解更多：