卡博替尼Cabozantinib在RCC患者中的药代动力学分析

　　卡博替尼（Cabozantinib）PK已在健康志愿者和患有各种实体瘤（包括RCC）的患者中表征。在接受单剂量20、40或60 mg卡博替尼的健康志愿者中，在3至4小时内达到最大血浆浓度，在60 mg剂量下，平均最大血浆浓度为343 ng / mL ，通过每日口服给药，实体瘤患者卡博替尼浓度达到稳态的中位时间约为15天，卡博替尼的平均蓄积量为4至5倍（基于曲线下面积），与单剂量给药相比卡博替尼的清除率是可变的。

       卡博替尼主要通过细胞色素P450（CYP）3A4途径代谢，而通过CYP2C9代谢的程度较小，终末半衰期相对较长（99-120 h）。已知食物摄入，肝功能损害以及同时使用抑制或诱导CYP3A4途径的药物会影响卡博替尼的血浆浓度，在接受60 mg健康志愿者后，平均清除率为2.35 L / h，变异系数（CV）为67％。

　　通常，卡博替尼在晚期RCC患者中的PK特性与健康志愿者的PK特性一致。作为METEOR研究的一部分，从分配给卡博替尼治疗组的患者中获取血浆样本进行PK评估，并使用METEOR患者与健康志愿者的数据开发出popPK模型。

　　RCC患者的估计终末半衰期为99小时。卡博替尼的清除率是可变的，预测范围为0.51至7.24 L / h在多元协变量模型中，基线患者特征（例如年龄，体重指数）和基线实验室参数（包括血红蛋白，胆红素，丙氨酸氨基转移酶，血清白蛋白和肌酐清除率）对清除率无统计学意义。亚洲种族和女性与卡博替尼的清除率相比，其各自对应的清除率较低（分别降低了– 27％和– 21％）；但是，考虑到总体人群的清除率差异，这些被认为没有临床意义。

　　随着清除率的降低，METEOR期间剂量调整的可能性增加；清除率低的患者在卡博替尼治疗的最初几周内有较高的剂量调整率。此外，降低剂量至40-或20-mg / day剂量水平的患者的亚组与未暴露的患者相比，具有更高的初始暴露（档案数据）。随着剂量的减少，整个治疗人群的卡博替尼的预期暴露中位数从最初60 mg /天的剂量的中位值1340 ng / mL降低到每位患者的最终剂量水平时的中值957 ng / mL。 标准偏差相应降低，从566 ng / mL降至414 ng / mL（档案数据）。微信扫描下方二维码了解更多：