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克唑替尼(crizotinib)诱导的视网膜异常信号处理

时间:2021-03-17 11:48 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  癌症的分子靶向治疗的特点是独特的不良反应,而这种不良反应通常在细胞毒性化学疗法中未见到。例如,间变性淋巴瘤激酶(ALK)-酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼(crizotinib)会引起特征性的视觉障碍,而当使用另一种ALK-酪氨酸激酶抑制剂alectinib时,这种作用很少见。为了阐明造成这些视觉障碍的机制,使用C57BL6小鼠离体评估了用这些药物处理的视网膜神经节细胞对光表现出的反应模型。

克唑替尼

  克唑替尼和艾乐替尼均改变了ON和OFF型视网膜神经节细胞的放电速率。然而,受艾乐替尼影响的细胞比例(15.7%)明显低于受克唑替尼影响的细胞比例(38.6%)。此外,这些药物中的一些受影响的细胞的变化的响应特性,以视网膜神经节细胞的光刺激,即,OFF细胞响应ON和OFF的刺激等。

  最后,的表达ALK(二者克里唑替尼的靶受体和alectinib)和MET和ROS1(克唑替尼的其他靶标受体)在视网膜的mRNA水平上被观察到。我们的研究结果表明,这些药物可能靶向视网膜神经节细胞,并且药物作用于视网膜神经节细胞的光反应的效力可能是造成克唑替尼治疗的患者与依乐替尼治疗的患者视觉障碍发生频率差异的原因。 。本实验系统对于在临床试验中使用新的分子靶向剂之前进行筛选可能有用。

  克唑替尼是第一个建立酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK,间充质上皮转化(MET),和消音1(ROS1)的阻遏。在大规模的,随机化的临床试验中患者的非小细胞肺癌与ALK重排,左右的60%的患者达到客观有效。此外,克唑替尼还可以有效治疗具有ROS1重排的NSCLC。但是,在用克唑替尼治疗的患者中观察到了特定的不良反应,通常可见恶心,肝损伤和中性粒细胞减少。最重要的是,可能会发生独特的视觉障碍。轻度视觉障碍已经报道了在参加临床试验。患有这些疾病的患者通常会抱怨相对于观察者运动的物体后面有光的轨迹,尤其是在环境照明从暗到亮的变化过程中。这些事件通常在克唑替尼给药后两周内开始,并且随着时间的推移而有所改善,而无需中断治疗。但是,这些不利影响会影响患者的生活质量。

  克唑替尼特有的这些视觉障碍的原因尚不清楚。在最近的研究中检查与alectinib,其是ALK,副作用(包括视觉障碍)的频率的新建立的和更具体的抑制剂治疗的患者比用于克唑替尼。此外,接受MET抑制剂治疗的患者未发生视觉障碍,MET抑制剂是克唑替尼的治疗靶点之一。

  在该实验中,我们检查了克唑替尼或艾乐替尼是否可以在视网膜神经节细胞水平上诱发视觉障碍。我们发现克唑替尼和艾乐替尼均会干扰视网膜神经节细胞的信号处理,而克唑替尼所致的功能性干扰要强于艾乐替尼所致。我们的数据强烈支持以下观点:视网膜神经节细胞的功能障碍是视觉障碍的一种可能来源,并且功能障碍的程度可能是预测新合成药物诱发的视觉障碍的严重程度的有用指标。

  克唑替尼和伊乐替尼对放电率和刺激偏好的影响:

  克唑替尼或艾乐替尼的应用可逆地改变了某些细胞的激发速率和光刺激的刺激偏好。克唑替尼治疗期间的放电率变化比艾乐替尼治疗期间更常见。另外,与依乐替尼治疗相比,克唑替尼治疗期间明显更多的细胞表现出刺激偏好的急剧变化。

  在临床上,克唑替尼诱发的视觉障碍比艾乐替尼诱发的视觉障碍更为严重。在实验上,放电频率通常被认为是传达关于刺激强度。例如,ON单元的发射率随着光强度的增加而增加。因此,发射速率反映了光刺激的定量变化。另一方面,由于以下原因,刺激偏好反映了光刺激的质的变化。我们使用SPI根据神经节细胞传递的视觉信息来表征它们。当ON-cell的SPI降低幅度较大时,这些单元将重新分类为ON-OFF单元。SPI的变化这意味着ON细胞不能在适当的时机对适当的光刺激作出反应。因此,刺激偏好的改变可以解释为光刺激的质的改变。我们得出的结论是,尽管使用克唑替尼治疗期间在数量和质量上均观察到较大的变化,但定性指数是评估副作用严重程度的更好指标。

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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