达克替尼Dacomitinib诱导腹泻和皮肤毒性的机制

　　达克替尼（Dacomitinib）是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，是一种与EGFR和其他ErbB家族受体的激酶结构域形成共价键的不可逆抑制剂。达克替尼（Dacomitinib）已被批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。在这项研究中，我们旨在开发一种检测达克替尼（Dacomitinib）-erbb家族受体结合物的免疫组化方法。口服达克替尼（Dacomitinib）后，对大鼠小肠和皮肤组织进行免疫染色。

　　单次口服达克替尼（Dacomitinib）24小时后，回肠和结肠染色强烈，十二指肠和空肠染色轻微。在皮肤中，表皮、毛囊和皮脂腺中观察到强染色。此外，大量的达克替尼（Dacomitinib）在给药后的回肠、结肠和皮肤中持续72小时。本报告首次阐明了达克替尼（Dacomitinib）在大鼠肠道和皮肤中的定位和积累，对于阐明达克替尼（Dacomitinib）引起腹泻或皮肤毒性的机制具有重要价值。　　

　　第二代口服且不可逆的pan-HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达克替尼（Dacomitinib）(dacomitinib)和阿法替尼(afatinib)具有非常相似的化学结构，并选择性地与EGFR的ATP结合袋结合。这些第二代不可逆TKIs在临床上被认为优于第一代可逆TKIs，因为它们可以同时阻断多个受体的活性，且阻断时间更长。另一方面，与第一代TKI相比，第二代TKI达克替尼（Dacomitinib）对健康组织中正常egfr的抑制作用更强，导致皮疹、痤疮和腹泻。迄今为止，这些副作用尚未被研究，其潜在机制仍不清楚。　　

　　达克替尼（Dacomitinib）和阿法替尼在体内与ErbB家族受体形成共价键。因此，我们开发了一种针对afatinib的特异性抗体和一种可以检测组织中egfr结合的afatinib的免疫组化(IHC)系统。利用这种免疫组化系统，我们首次揭示了给药法替尼在肠道和皮肤中的定位。我们还发现，阿法替尼与EFGRs大致共域。然而，达克替尼（Dacomitinib）在肠道和皮肤中的定位尚不清楚，尽管预测它与阿法替尼相似。揭示达克替尼（Dacomitinib）在肠道和皮肤中的精确定位对于研究达克替尼（Dacomitinib）诱导腹泻和皮肤毒性的机制至关重要。　　

　　阿法替尼和达克替尼（Dacomitinib）的化学结构非常相似。我们之前开发的抗法替尼血清可能与达克替尼（Dacomitinib）发生交叉反应，基于其特异性。因此，本研究试图开发一种利用抗法替尼血清检测达克替尼（Dacomitinib）的免疫组化系统，揭示口服达克替尼（Dacomitinib）在肠道和皮肤中的定位，从而阐明达克替尼（Dacomitinib）诱导腹泻和皮肤毒性的机制。详情请扫码咨询：