达可替尼/多泽润对人类临床药理学研究

　　我们将回顾从第一阶段到第三阶段的达克替尼（多泽润）的临床开发情况，包括最近发表的两项阴性的大规模大规模的第三阶段随机阴性试验。另一项大规模随机试验的结果比较了达科替尼和吉非替尼作为未接受过晚期EGFR治疗的一线治疗的情况突变的非小细胞肺癌患者将很快上市，并将作为达可替尼在非小细胞肺癌中潜在批准的关键试验。

　　同时，优先且有效抑制EGFR T790M但不抑制WT EGFR的第三代EGFR TKI正在大规模临床开发中，其中一些EGFR TKI已获得美国食品和药物管理局的“突破性”认证，可能会在2015年底获得批准。鉴于第三代EGFR TKI的快速发展以及吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼被批准作为EGFR的一线治疗药物对于突变的非小细胞肺癌患者，达科替尼在非小细胞肺癌治疗中的未来作用似乎受到限制。

　　达克替尼被设计和合成为泛HER抑制剂，而第一代EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼）仅有效抑制EGFR。达克替尼抑制50％（IC50）对野生型（WT）EGFR，ERBB2和ERBB4的纯化激酶活性的抑制浓度分别为6.0 nM，45.7 nM和73.7 nM。与此相反，在IC50为针对WT EGFR，ERBB2和ERBB4激酶吉非替尼是3.1纳米，343纳米和476分别nM的，并且IC50为厄洛替尼是0.56纳米，512纳米，和790纳米，分别。

　　即使作为泛HER抑制剂，达科替尼在抑制EGFR方面也比HER系列其他成员更好，并且具有可比但不优于IC50与第一代EGFR TKI相比，对WT EGFR具有抗性。除了抑制两个最常见的激活EGFR突变（外显子19缺失和L858R取代）外，达克替尼还在具有EGFR外显子20 T790M抗性突变的吉非替尼耐药细胞系模型中具有抑制活性。

　　达科替尼对细胞系HCC827（外显子19 del E746_A750）和H3255（L858R取代）的体外IC50分别为0.002 M和0.0007 M，对于吉非替尼，IC50分别为0.008 M和0.075 M，强调了达可替尼对两种常见EGFR突变的效力。此外，吉非替尼不抑制T790M，而达科替尼具有潜在的抑制活性。然而，应该指出的是，针对达科替尼的T790M的IC50范围为数百纳摩尔。在动物研究中，达可替尼在大鼠，猴子和狗中具有高生物利用度（> 50％），长半衰期（> 12小时）和大量分布（> 17 L / kg）。现在达克替尼的效果也还是非常不错的，更多详情可咨询下方微信。