爱博新/帕博西尼副作用多吗

　　爱博新（帕博西尼）是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的选择性抑制剂，可通过减少肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤的磷酸化发挥作用。在一项针对雌激素受体阳性，HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗的随机II期试验中，将其添加到芳香酶抑制剂来曲唑中后，与单独使用来曲唑相比，帕博西比显着提高了无进展生存期（帕博西比+来曲唑：20.2个月（ 95％CI 13.8-27.5），来曲唑：10.2个月（95％CI 5.7-12.6）；危险比0.49（95％CI 0.32-0.75），p = 0.0004）。

　　基于这些结果，该药物最近获得了FDA的加速批准，并且正在进行确认性研究。由于该药物在肿瘤学途径中具有合理的靶标，因此并发生物标记物的开发引起了人们的兴趣。在乳腺癌中迄今为止，最有效的预测生物标志物是雌激素受体和HER2受体状态，尽管正在进行其他研究。在本文中，我们回顾了在这种情况下其他FDA批准的药物背景下爱博新的开发及其在激素受体阳性转移性乳腺癌治疗中的应用。

　　爱博新（PD-0332991）是CDK 4/6的选择性抑制剂（Pfizer，纽约，NY，美国）。口服给药的平均生物利用度为46％。根据药代动力学研究，建议与食物一起给药，以实现更一致的吸收和暴露。它的峰值浓度在6到12小时之间，平均血浆半衰期为29小时，并且在8天内达到稳态。该药物通过CYP3A和SULT2A1酶参与肝代谢。因此，不建议同时使用强CYP3A调节剂（抑制剂和诱导剂）。此外，据报道爱博新在体内具有CYP3A抑制作用。因此，如果与CYP3A代谢药物同时开具爱博新，则建议调整剂量和监测。

　　在其开发过程中，选择了该化合物的CDK4 / 6特异性，并表现出与CDK4和CDK6相当的效价。另外，作为预测它诱导ģ1停滞在Rb阳性的而不是RB-阴性细胞系和异种移植物。该药物的活性与RB磷酸化减少和Ki-67增殖标志物减少有关。随后，用爱博新处理了一组47种乳腺癌细胞系，并评估了基因表达谱与药物反应的相关性。该药物对腔ER +和HER2 +细胞系显示出抑制细胞生长的作用。在基因表达分析中，较高水平的RB1和细胞周期蛋白D1以及较低的p16水平与药物敏感性有关。在敏感细胞系中，RB磷酸化显着降低，但在耐药细胞系中却没有显着降低，这表明RB磷酸化是药物活性的潜在药效学标志物。

　　ER可以直接上调细胞周期蛋白D1启动子，和内分泌治疗可以诱导细胞周期蛋白d（下调）。因此，检查了爱博新和内分泌治疗之间的协同作用，并在临床前模型中进行了证实。在来曲唑或氟维司群中添加爱博新会增加对RB磷酸化的抑制作用，降低E2F，FOXM1和下游靶基因的表达，并降低细胞增殖停滞。另外，在异种移植模型中，爱博新和来曲唑的组合由于细胞衰老而不是细胞凋亡而显示出更大的肿瘤抑制作用。在耐内分泌细胞系模型，爱博新也能引起反应并诱导细胞衰老。因此，将CDK4 / 6抑制剂和内分泌治疗相结合以双重靶向CDK4 / 6-cyclin D复合物或解决内分泌抵抗在理论上是合理的。

　　已经报道了使用不同剂量方案进行的两项单独的爱博新单药治疗的I期试验。在一项评估2周，1周（2/1）时间表的I期研究中，招募了33例RB阳性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者，并以100至225 mg的剂量进行治疗。常见的毒性反应是血细胞减少症。在睾丸癌患者中观察到一种局部反应（PR），并且发现稳定的疾病（SD）占29％。根据结果，II期推荐剂量（RP2D）为200 mg。

　　在另一项试验中，对41例RB阳性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者（其中5例，12例）进行了评估，评估了在3周内，1周内（3/1）的时间每天口服25-150 mg的剂量。百分之十二的患者经历了剂量限制性中性粒细胞减少症。35％的患者患有SD，包括1名乳腺癌患者。RP2D每天125毫克。两项试验均表明爱博新通常耐受性良好，常见的不良事件是血细胞减少和疲劳。尽管按2/1时间表接受药物治疗的患者注意到1 PR，但按3/1时间表接受治疗的患者经历了可持续的SD（3/1：≥10个周期的患者为16％，而2/1：≥10个周期的患者为10％ 10个循环）。微信扫描下方二维码了解更多：