克唑替尼/赛可瑞联合topo/cyclo治疗肿瘤

　　我们首先在NB-1643异种移植物中测试了克唑替尼（赛可瑞）加topo/cyclo的组合，该移植物中包含克唑替尼敏感且最常见的ALK突变R1275Q。尽管起初有反应，但克唑替尼和化疗组分别在第5周和第8周重新接受治疗。但是，克唑替尼联合topo / cyclo在NB-1643模型中治疗14周后可完全缓解肿瘤，平均肿瘤在治疗结束后6.6周重新生长。组合组的生存率优于所有其他条件下的生存率。接下来，我们在SH-SY5Y异种移植物中评估了这种联合疗法，该异种移植物具有第二个最常见的ALK突变，以前显示出对克唑替尼具有抗性。

　　与先前的数据一致，克唑替尼单独在该模型中缺乏抗肿瘤活性，治疗的肿瘤的生长速度与未治疗的队列一样快。尽管起初是有效的，但是topo / cyclo并没有表现出持续的反应，在治疗后第8周肿瘤重新生长。但是，在治疗期间，将克唑替尼与topo / cyclo组合使用可实现快速，持续的肿瘤完全消退。与所有组相比，用topo/cyclo + 克唑替尼治疗的小鼠表现出显着改善的无事件生存（EFS）和降低的肿瘤生长率，并且在停止治疗后的24周内保持完全应答。 接下来，我们评估了Felix-PDX患者来源的异种移植物（PDXs）中的组合，后者在神经母细胞瘤中具有第三种最常见的ALK突变。

　　与SH-SY5Y相似，这些异种移植物已显示出对克唑替尼的新耐药性。单独使用克唑替尼或单独使用topo/cyclo的治疗显示出轻度的肿瘤生长延迟，而使用topo/cyclo + 克唑替尼治疗的Felix-PDX达到并维持了完整的应答，EFS显着增加。在Felix-PDX小鼠中，联合治疗导致治疗持续时间完全消退，肿瘤的再生长发生在停止治疗后3周。 然后将该组合物在NB-EBc1中进行测试，NB-EBc1是一种ALK WT异种移植物，显示出强大的本构性ALK激活，并且先前已证明依赖于ALK信号进行生长。

　　该模型中的联合疗法比单纯的媒介物，单独的克唑替尼和单独的化疗有效得多，在治疗进展之前将肿瘤的生长延迟了4周。与载体相比，单独使用克唑替尼和topo/cyclo可使肿瘤体积显着减少，但与使用topo/cyclo + 克唑替尼观察到的延长生存期相比，两种疗法均未增加存活率。小鼠对所有治疗均耐受良好，没有全身毒性或体重减轻的迹象。 接下来，我们研究了克唑替尼与细胞毒剂联合治疗针对具有多种ALK和TP53突变的克唑替尼耐药的异种移植模型的活性。尽管与媒介物相比，带有ALK F1174L和TP53突变的NB-SD异种移植物的生长在所有治疗条件下均显着延迟，并且联合治疗组显示pALK废除的证据，但所有异种移植物在转移后均经历了快速的肿瘤进展治疗。

　　重要的是，与单药克唑替尼或topo/cyclo相比，将克唑替尼与topo/cyclo组合使用不会增加抗肿瘤活性。最后，我们寻求使用异种移植物SK-N-AS和NB-1691在具有野生型ALK和TP53突变的模型中测试该组合的功效。不出所料，在任何一个异种移植模型中，单独的克唑替尼都不会影响肿瘤的生长。细胞毒剂和联合治疗均导致轻度的肿瘤生长延迟，肿瘤在治疗中迅速发展。在这些异种移植物中，该组合没有显示出比单独使用topo/cyclo的疗法更大的功效。与肿瘤的生长速度一致，EFS分析在两种异种移植模型中均显示出相似的模式。

　　为了测定克唑替尼与细胞毒剂在体外的协同作用，我们使用了两种分析方法：效果组合指数（CI）和等效线图。我们首先在一组基因型不同的五个成神经细胞瘤细胞系中测试了克唑替尼和托泊替康作为单一药物，并确定了中值剂量（Dm）值。克唑替尼和托泊替康作为单药效果最低，在NB-SD和KELLY中联合使用时，两者均具有TP53突变。在p53功能性细胞系中，与单药治疗相比，联合治疗对细胞活力的抑制作用更大，并表现出高水平的抑制作用。两种ALK突变的细胞系NB-1643和SH-SY5Y的CI分析显示，几个值均小于1.0，表明在低剂量组合下的协同作用更强。数据也显示在剂量反应曲线中，其中绘制了相对于受治疗的细胞比例（Fa）绘制的药物剂量，作为细胞系各自Dm值的一部分。

　　在所有细胞系中，除NB-SD外，与单药克唑替尼或托泊替康相比，联合治疗在较低剂量下产生更大的Fa。 NB-EBc1在两个剂量下显示出轻微的协同作用，较高剂量则显示出拮抗作用。在具有协同作用的细胞系中，克唑替尼在Dm的剂量降低指数（DRI）为2-7，托泊替康为2-4，这表明克唑替尼和托泊替康之间的这种协同相互作用提供了降低浓度的机会单独的药物，因此有可能降低其相关的毒性。的确，当联合使用时，单一药物的最大活性可以扩展到超过90％的细胞生长抑制作用。为进一步评估克唑替尼和托泊替康的剂量依赖性药物相互作用，等效线图在细胞生长50％和75％的水平产生抑制作用并进行分析。在具有功能性p53的细胞系中，组合的异核在50％抑制下处于加和线以下。重要的是，在NB-SD和KELLY中，TP53突变细胞系在大多数测试浓度下均观察到了加性和拮抗作用，这与CI图一致。根据我们的体内数据，这些结果进一步表明，该组合的协同作用至少部分依赖于功能性p53。现在克唑替尼在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。