奥希替尼的副作用有哪些?奥希替尼在I期先兆试验中耐受性较好。在为期28天的评估期内,没有观察到在每天20毫克至240毫克的任何剂量水平下的剂量限制毒性。在这项试验的253名患者中,最常见的不良事件包括腹泻(47%)、皮疹(40%)、恶心(22%)和食欲下降(21%)。随着奥希替尼剂量的增加,腹泻和皮疹增加。然而,总的来说,与其他经批准的EGFRTKIs的历史数据和临床经验相比,奥希替尼与较少的皮肤和胃肠毒性相关。
尽管只有13%的患者经历了被认为与药物相关的3级或3级以上的不良事件,但32%的患者发生了任何3级或3级以上的不良事件。22%的患者出现了严重的不良事件,6%的患者出现了被认为与药物相关的严重不良事件。不良事件促使7%的患者减少用药,6%的患者停止用药。亚洲和非亚洲患者的不良事件发生频率和严重程度相似。
II期先兆期扩展研究和AURA2试验在不良事件方面显示了类似的结果。腹泻和皮疹是最常见的不良事件。在先兆期扩展研究中,21%的患者和18%的AURA2患者出现了3级或更高级别的不良事件。间质性肺疾病在5例(2.5%)先兆期延长患者和4例(1.9%)先兆期2。两项试验均有一例致命的间质性肺疾病,研究者认为可能与奥希替尼有因果关系。在这两项研究中,只有4%的患者因不良事件而停止治疗。
基于I期AURA试验、II期AURA扩展研究和II期AURA2试验的结果,美国FDA于2015年11月加速批准了在EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者中使用奥希替尼。该药物在获得美国FDA批准的同时,还批准了一项伴生诊断试验(cobasEGFR突变试验v2;检测EGFRT790M突变。cobasEGFR突变试验的新版本(v2)增加了EGFR中已知的其他激活突变的T790M突变。
英国也于2015年12月在“早期获取药物计划”下批准了奥希替尼,以满足晚期EGFRT790M突变非小细胞肺癌患者迫切的未满足的需求。2015年12月,欧洲药品管理局(EMA)的人类用药委员会(CHMP)建议批准奥希替尼用于治疗局部晚期或转移性EGFRT790M突变阳性NSCLC患者。日本药品和医疗器械局(PMDA)对奥希替尼给予了优先审查。
EGFRT790M突变是第一代和第二代EGFRTKIs获得性耐药的主要原因,也是EGFR突变的晚期NSCLCs治疗中的一个重大障碍。奥希替尼已经在I期和II期研究中证明了其有效性和安全性,并成为第一个被批准用于治疗EGFRT790突变的非小细胞肺癌的EGFR抑制剂。对于EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌患者,一线EGFR抑制剂的进展通常被作为二线治疗提供铂双重化疗。
铂双极化疗产生约30%的温和ORR,明显低于奥希替尼I期和II期研究报道的51-71%ORR。对于T790M获得性耐药的患者,奥希替尼作为二线治疗是否真的优于标准铂双let化疗,目前正在AURA3III期研究中进行评估。然而,考虑到奥希替尼的总体良好的副作用和有希望的I期和II期疗效数据,大多数肿瘤学提供者,包括作者,可能会青睐奥希替尼并将化疗保留为三线治疗。EGFRt790m阳性的非小细胞肺癌的另一种治疗方案是使用阿法替尼联合西妥昔单抗双重EGFR抑制,该方案存在严重的皮肤不良事件,ORR仅为29%。后一种策略可能不再用于EGFRT790M介导的获得性EGFRTKIs耐药环境。
奥希替尼的其他适应症也在III期FLAURA试验中被探索,该试验比较奥希替尼与吉非替尼或erlotinib作为转移性egfr突变的NSCLC的一线治疗,以及III期ADAURA试验,比较奥希替尼与安慰剂作为egfr突变的NSCLC切除术后的辅助治疗。这些研究有可能显著扩大奥希替尼在EGFR突变的NSCLC治疗中的作用。具体来说,FLAURA试验有可能将奥希替尼作为治疗EGFR突变的晚期NSCLC的一线药物,特别是在有EGFR激活突变的初治肿瘤中已经发现了具有EGFR-t790m的已有克隆。
在对一线EGFRTKIs耐药时对肿瘤进行重新活检并改用奥希替尼的成本效益尚不清楚。然而,多个成本效益研究在美国和亚洲国家表明,前期非小细胞肺癌的分子检测和治疗的策略与第一代EGFRTKIs通常比使用非目标更有利的化疗,和一个类似的优势与靶向治疗可能扩展到奥希替尼。
尽管奥希替尼在EGFRt790m突变的非小细胞肺癌中明显成功,但疾病始终进展,初步PFS约为10个月。正如EGFRT790M获得性耐药是在对第一代和第二代EGFRTKIs产生初始反应后产生的,在使用奥希替尼和其他第三代EGFRTKIs的患者中,肿瘤异质性和适应性驱动了额外的耐药机制。奥希替尼治疗的EGFRT790突变患者获得性耐药的最常见机制似乎是在第三代EGFRTKIs共价结合位点20外显子上获得了另一个突变-C797S。
在AURA研究中,15名获得性耐药患者接受了奥希替尼治疗,他们的无细胞血浆DNA分析发现6人(40%)具有EGFRC797突变,该突变阻止了所有第三代EGFRTKIs的结合。可能还涉及其他绕过EGFR信号通路的耐药机制,包括MET扩增、ERBB2扩增、MAPK1扩增、NRAS突变或扩增,以及神经内分泌向小细胞肺癌的转化。详情请扫码咨询:
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