通过抑制增殖(ibrutinib)或重新激活细胞凋亡(维奈托克)的靶向治疗，使B细胞慢性淋巴性白血病(cll)的治疗发生了革命性的变化。这两种方法都能显著提高慢性淋巴细胞白血病患者的生存率，并能替代许多患者的化学免疫治疗。然而，个别地，他们很少导致根除可测量的残留疾病(mrd)，通常是采取无限期或直到进展。本文报告了依布鲁替尼联合贴面粘土合剂治疗复发性或难治性cll的ii期临床试验，即依布鲁替尼联合贴面粘土合剂治疗难治性cll。主要终点是联合治疗12个月后mrd消失。
结果53例患者经ibrutinib+维奈托克治疗12个月后，28例(53%)和19例(36%)的骨髓中均出现mrd阴性(10，000白细胞中少于1个cll细胞)。47例(89%)有效，27例(51%)达到完全缓解。中位随访时间为21.1个月后，一位病人有了进展，所有病人都活了下来。观察到一例生化肿瘤裂解症候群(Tumorlysissyndrome)。结论联合应用ibrutinib和维奈托克治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病耐受性良好。Mrd被清除率很高，导致一些患者停止治疗。复发和难治性慢性淋巴细胞白血病的无进展和总生存率是令人鼓舞的。
维奈托克是一种口服生物可利用的bcl-2小分子抑制剂，可导致cll细胞凋亡。维奈托克因此可望通过其他分立机制使cll细胞敏感致死。在早期研究中，维奈托克作为单一疗法显示了意想不到的效果，一部分高危cll患者达到了可测残留疾病(mrd)的根除，或者采用维奈托克单药治疗18，或者采用维奈托克与利妥昔单抗的联合治疗。维奈托克（威托克）作为单一药物经fda批准用于至少接受过一次治疗的cll患者，以及用ema治疗存在染色体del(17p)或tp53突变的cll以前未经治疗的cll患者，以及用或不用del(17p)或tpcr和cit治疗失败的复发cll抑制剂患者。
美国食品药品监督管理局和ema都批准使用威尼托联合利妥昔单抗治疗复发的cll患者，这些患者至少接受过一次治疗。维奈托克通常耐受良好，但可导致胃肠道不良反应(恶心和腹泻)和中性粒细胞减少。三级及以上最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染和贫血。20毫克/天的肿瘤裂解症候群(Tumorlysissyndrome)偶尔会出现在维奈托克的第一个月，但是最初的剂量从20毫克/天开始，每周增加到400毫克/天，5%的患者会出现生化性tls，临床上很少见。
然而，观察到一定比例的患者，可能大约15%的单一疗法，达到消除mrd是令人鼓舞的，并表明患者可能能够停止维奈托克在一个确定的治疗期限。鉴于慢性淋巴细胞白血病的双重发病机制，我们假设依布替尼布和维奈托克的联合应用可能是相加的或可能的协同作用，将导致更高比例的患者达到mrd阴性缓解，因此能够停止治疗。本清晰度试验是一个ii期单臂研究，目的在于探讨联合依布鲁替尼布与威尼托治疗慢性淋巴细胞白血病患者的安全性和有效性，这些患者在传统的慢性淋巴细胞白血病(fcr或br)期间或之后有进展，或者染色体del(17p)患者在治疗失败前至少有一个疗程的治疗。
Ahnetal26的一项研究经过5年的随访，复发cll的ibrutinib单药治疗的总有效率(orr)在治疗初期为83%，但经过长期治疗后增加到95%，其中包括少数持续淋巴细胞增多症患者，但没有患者在服用ibrutinib24个月后达到mrd阴性缓解。在另一项研究中，复发性贫困高危型慢性粒细胞白血病单药治疗的orr为82%，10%的患者在del(17p)慢性粒细胞白血病单药治疗中获得cr.27mrd反应，stilgenbaueretal22报告在12个月时pb中为30%mrd阴性，但有限的bm数据需要确认。联合应用ibrutinib和维奈托克已经在被套区细胞淋巴瘤中进行了研究，在16周时有71%或75%的无进展生存率，12个月时有75%的无进展生存率，这比报道的ibrutinib或维奈托克单一疗法在这方面的疗效要好得多。
此外，36%的患者在12个月的联合治疗后达到mrd阴性缓解，这在ibrutinib单药治疗中很少见，在使用维奈托克治疗的患者中也有一小部分出现。在murano(维奈托克+rituximab与bendamustine+rituximab在复发或难治性cll中的对照研究中，194例复发性cll患者接受了维奈托克+rituximab治疗，疗效93.3%，cr率26.8%；Mrd阴性bm在9个月时为27.3%。以前的报告已经证明，在cll中，不管采用何种治疗方法，包括化疗、免疫治疗和移植，只要达到mrd阴性，就可以提高无进展生存率和总体生存率。
在clarity研究中，ibrutinib加维奈托克似乎是有效的实现mrd根除在pb和bm14个月的cll谁是顽固性cit和/或已接受idelalisib之前的治疗不良预后特征，如染色体德尔(17p)或免疫球蛋白突变状态。清楚地说，只有一个病人进展了，最近的随访中，所有的病人都还活着。联合应用ibrutinib和维奈托克对复发和难治性慢性淋巴细胞白血病有良好的耐受性。与单独使用两种药物的公开数据相比，该组合没有显著的额外aes。特别值得一提的是，50例患者中有1例(2%)与56例患者中有10例(18%)在剂量增加前接受单药治疗，但与60例患者开始剂量增加时的1例(2%)相似。27例患者在第三期试验中接受单药联合利妥昔单抗治疗，194例患者中有6例(3.1%)经历了单药治疗。
29例患者因此，通过逐步接受单药剂量增加和仔细监测，即使单药联合应用尼妥昔单抗也是可控的。其他与联合用药观察到的aes与单用任何一种药物的预期一致，包括瘀伤和出血(见于ibrutinib)和中性粒细胞减少(见于维奈托克)。有两个怀疑意外严重不良反应:天疱疮(3级)和腹痛(3级)。这是针对复发cll的关键病理生理通路的两种联合治疗的初步描述，即ibrutinib的bcr相关信号转导和bcl-2的维奈托克靶向的凋亡。
Ibrutinib和维奈托克（威托克）在cll中都很活跃，可以提高生存率；然而，作为单一疗法，两者目前都给予直到疾病进展。大部分患者的mrd阴性缓解表明这种联合治疗可以持续一段时间，然后在患者达到深度缓解后停止治疗。在将mrd引导的方法用于更大规模的iii期临床试验之前，这种观察是至关重要的。这种组合是否会导致这些患者中的一部分永久性疾病根除，还有待观察。老挝东盟的维奈托克的效果很不错，有需要的患者可以咨询康安途，详情请扫码咨询：
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