依鲁替尼/亿珂针对与白血病的靶向作用

　　虽然Btk在血小板信号传导中很重要，但是XLA患者没有出血表型，这表明依鲁替尼（Ibrutinib,亿珂）的靶向作用和脱靶作用均会加剧出血。除了不可逆地抑制Btk以外，依鲁替尼还抑制其他对血小板信号传导重要的细胞内分子，包括Tec（肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶），Tec是蛋白酪氨酸激酶Tec家族中第一个被发现的激酶。临床上相关浓度的依鲁替尼均不可逆地抑制Btk和Tec，IC50分别为0.5和78 nM。Btk和Tec在几种血小板跨膜受体的下游信号传导中起作用，包括血小板胶原受体糖蛋白VI（GPVI）和C型凝集素样受体2。 GPVI负责继胶原和胶原相关肽暴露后的血小板活化。

　　XLA患者的血小板胶原蛋白的活化程度有所降低。研究表明，在没有Btk的情况下，Tec信号通过GPVI调节血小板活化，仅导致中度肌钙蛋白的轻度不足。胶原介导的活化。然而，缺乏Btk和Tec的小鼠血小板受到了显着抑制，即使胶原蛋白或胶原类似物，胶原相关肽（CRP）仍能正常聚集，也无法进行Ca2+动员，聚集，颗粒分泌和扩散。响应二磷酸腺苷（ADP）。这种作用似乎是剂量依赖性的，并已在临床上得到证实，因为依鲁替尼患者的胶原介导的血小板凝集减少与临床出血的发生有关。持药2.5天后部分恢复，一周后完全恢复。有趣的是，有几篇报道称GPVI先天性或获得性缺陷的个体，其中许多人的出血表型与依鲁替尼患者相似。

　　依鲁替尼还抑制CLEC-2的下游信号传导，CLEC-2是依赖于Btk和Tec信号传导的血小板跨膜受体。已经表明，CLEC-2可以在血小板粘附于受损内皮后介导血栓稳定性。小鼠模型显示，在CLEC-2受到外源激动剂杜鹃素刺激的情况下，依鲁替尼可消除血小板聚集。 CLEC-2唯一已知的内源性配体Podoplanin在血管内皮细胞和血小板中明显缺乏，但在淋巴系统中却很丰富。沿着这些思路，已证明podoplanin在I型肺细胞，肾足细胞和淋巴管内皮细胞中高表达，并且podoplanin与血小板的相互作用已被证明是维持高内皮微静脉完整性所必需的。缺乏CLEC-2信号蛋白的小鼠子宫内出现淋巴结和瘀斑。尚不知道依鲁替尼介导的CLEC-2信号传导抑制可能对人体的肺，肾或淋巴系统有什么影响。

　　除GPVI和CLEC-2介导的途径外，依鲁替尼还干扰血小板GPIb介导的血小板功能。已发现Btk在体内血管性假性血友病因子（vWF）诱导的信号转导和GPIb依赖性血栓形成中是必不可少的。GPIb与vWF结合，有效地将血小板束缚在受损的血管壁上，并刺激多种血小板途径和血小板细胞骨架重组。体外数据发现，健康捐献者的血液与依鲁替尼的预孵育降低了高剪切应力下vWF对血小板的牢固粘附，同时避免了血小板滚动和GPIb的表达。这种作用在临床上是相关的，因为与不具有出血症状的患者相比，依鲁替尼上具有出血表型的患者的血小板在血流下极少粘附于vWF 。有人提出，依鲁替尼对vWF-GPIb相互作用的抑制作用可能部分解释了剪切应力升高的微脉管系统出血的临床表型。

　　最后，体外实验表明依鲁替尼也抑制血小板与纤维蛋白原的粘附。通常，纤维蛋白原与整联蛋白αIIbβ3的结合通过唤起由外而内的信号作为血小板活化的正反馈，从而促进血小板的粘附，扩散和凝块收缩。体外数据表明，依鲁替尼可抑制αIIbβ3由外而内的信号转导途径，已证实其涉及Btk。最近显示，在体外用两种依鲁替尼类似物对Btk的不可逆抑制作用降低了人类血小板的活化，Btk的磷酸化，P-选择素的暴露，在纤维蛋白原上的扩散以及在剪切流条件下的聚集。此外，对非人类灵长类动物服用依鲁替尼类似物的短期研究也显示，血小板聚集的废除。依鲁替尼也是现在比较推荐购买的，效果上非常不错，如果您有需要购买，可以添加下方微信。