索拉非尼/多吉美可协同抑制体内HCC肿瘤的生长

　　尽管如此，其他研究仍将注意力集中在索拉非尼（多吉美）支持的低氧应答从HIF-1α到HIF-2α依赖性途径的转变上，并成功地促进了HIF-2α的上调，这表明低氧HCC细胞对该药物不敏感。 Zhao等人提出索拉非尼诱导的HIF-2α上调通过激活TGF-α/ EGFR途径来促进低氧HCC细胞的耐药性。使用吉非替尼（一种特定的EGFR抑制剂）可以阻断TGF-α/ EGFR途径，下调STAT3，Akt和ERK的激活，并且与索拉非尼联合使用可以减少HCC细胞的增殖并诱导其凋亡在缺氧状态下。同样，转染HIF-2αsiRNA可降低TGF-α，VEGF和cyclin D1的表达，并抑制EGFR的活化，抑制肝癌细胞的增殖并促进其凋亡。

　　HIF-2αsiRNA也与索拉非尼协同抑制体内HCC肿瘤的生长。此外，索拉非尼诱导或缺氧诱导的HIF-2α通过与AR启动子的HRE结合而转录抑制AR。体外和体内研究表明，特定的HIF-2α抑制剂PT-2385可通过抑制HIF-2α，增加AR和抑制STAT3，Akt和ERK途径的下游活化来提高索拉非尼的疗效.另一项研究也支持该研究。 HIF-2α有助于肝癌中索拉非尼的耐药性。在这种情况下，据报道SENP1引起的HIF-2α的去磺酰化作用与HCC缺氧条件下HPPCn增强的索拉非尼耐药有关。生长因子HPPCn可增加HIF-2α水平，从而促进细胞生长和转移。因此，慢病毒介导的HIF-2αshRNA和索拉非尼的组合具有协同效应，可防止肿瘤生长。

　　Liu等人的一项研究表明，在缺氧条件下，HIF-2α通过经由β-catenin/ c-Myc依赖性途径调节细胞增殖而参与索拉非尼耐药。因此，HIF-2αshRNA和索拉非尼治疗的组合对抑制HCC细胞和HepG2异种移植小鼠肿瘤的增殖表现出累加的积极作用，这一发现主要归因于直接受c-Myc34调节的PCNA的表达。还发现索拉非尼过度表达HIF-2α会降低TIP30的表达，TIP30是抑制肿瘤所需的氧化还原酶，刺激了EMT的过程并随后促进了HCC的侵袭和转移。除索拉非尼外，还已测试了二甲双胍，显示出HIF-2α的表达受到抑制，但在蛋白质水平上TIP30上调，恢复了低氧HCC细胞对索拉非尼治疗的敏感性。

　　体外。此外，索拉非尼与二甲双胍的组合通过调节HIF-2α和TIP3050的表达，在原位异种移植小鼠模型手术切除后显着抑制原发性肝癌的复发和转移，这与区分HIF-α亚型的疗法不同与仅针对其中之一的策略相比，靶向HIF-1α和HIF-2α信号将更不利于肿瘤细胞的存活。 Ma等人的研究使用了雌二醇的天然代谢物2-甲氧基雌二醇。

　　抑制HIF-1α和HIF-2α蛋白的核转运，并显着减弱HIF-1α和HIF-2α以及它们的下游靶标VEGF，乳酸脱氢酶A和细胞周期蛋白D1的表达水平，从而增强索拉非尼低氧肝细胞的敏感性。此外，2-ME2与索拉非尼协同作用可在体外和体内抑制HCC细胞的增殖和诱导凋亡，并抑制肿瘤血管生成.多靶酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是唯一可有效治疗肝癌的一线药物。晚期肝癌患者。肝癌中索拉非尼耐药性是事实。然而，解释这种抗性的机制是复杂的，仍然不清楚。肝癌的遗传异质性可以解释原发性耐药的出现。因此，鉴定与索拉非尼原发耐药有关的预测性生物标志物将是非常有益的。索拉非尼靶向几种激酶途径。因此，它也可以同时或连续激活其他开关和补偿途径，例如PI3K/Akt和JAK / STAT途径，EMT和肿瘤缺氧，导致获得性耐药。

　　长期索拉非尼治疗的抗血管生成作用促进了微血管密度的降低和肿瘤缺氧的增强，这导致HIF介导的细胞反应触发了对低氧微环境的适应性机制。毫不奇怪，HIF被公认为是HCC治疗的潜在靶标。使用基因疗法靶向HIF或在当前疗法中添加HIF抑制剂已提高了其有效性。特别地，在公认的HIF过度表达的癌症如HCC中，现有药物如索拉非尼或其他抗血管生成和血管靶向分子可促进HIF的活性。考虑到HIF-1α和HIF-2α之间的反应转换，需要进行其他研究以选择针对HIF的最佳治疗药物以提高临床疗效。

　　不同的临床试验已经检查了针对HCC缺氧的作用。最近完成的第一阶段研究评估了HIF-1αmRNA拮抗剂RO7070179在对全身治疗无效的HCC患者中的静脉输注作用。其他试验集中在使用缺氧激活的前药（HAP），即专门针对肿瘤缺氧部位的分子。因此，两项早期I / II期试验分析了无法通过手术切除的晚期HCC患者中不同的HAP TH-302或PR104联合索拉非尼。现在索拉非尼一般都是建议购买印度版的仿制药，才1000多人民币一盒，非常的便宜实惠，如果您有需要可以添加下方微信。