托法替尼/托法替布在EAU小鼠模型中的作用

　　我们研究了泛JAK抑制剂托法替尼在EAU小鼠模型中的作用。我们发现托法替尼治疗在统计学上显着抑制了EAU的发展。发现即使在对照小鼠眼中，病理的严重程度也相对较低（载体治疗组的平均得分为1.27±0.32）。这种低水平的疾病发展可归因于药物的高频率给药（每天一次或两次），这被认为会在实验动物中引起压力，从而导致免疫病理反应降低。　

　　有大量工作评估了托法替尼在临床和实验性炎症和自身免疫疾病中的疗效，例如移植物抗宿主病(GVHD)、关节炎和红斑狼疮。然而，据我们所知，只有两篇出版物研究了托法替尼对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的影响，EAE是一种在许多方面类似于EAU的原型实验性自身免疫病，并且这些研究产生了相互矛盾的结果。　　

　　报道称，暴露于托法替尼产生的耐受性树突细胞可以改善EAE，但Yoshida及其同事观察到用低剂量的这种JAK抑制剂治疗后EAE的发生加速。本研究是首次在EAU小鼠模型中施用托法替尼，结果表明该疾病在不诱导调节性T细胞的情况下得到改善。值得注意的是，在这项研究中，所使用的药物剂量远高于吉田等人使用的剂量。已发现托法替尼对治疗人类干眼病有益，并且能够减轻小鼠的眼表炎症。　　

　　目前关于托法替尼治疗对针对免疫抗原的细胞免疫反应的影响的发现特别令人感兴趣。分析是用脾脏和眼浸润细胞进行的，我们用来评估托法替尼效果的方法包括(i)培养的脾细胞释放细胞因子，用抗原刺激，和(ii)细胞内产生的测定细胞因子，使用流式细胞术。值得注意的是，虽然我们观察到IFN-γ的产生在统计学上显着减少，但培养上清液中的IL-17水平基本上不受影响和细胞内。此外，流式细胞术方法可以收集有关托法替尼对CD8细胞的影响和几种炎症相关细胞标记物（包括CD44和CD62L以及增殖标记物Ki67）表达的信息。同样令人感兴趣的是，托法替尼治疗对CD8人群的影响大于对CD4人群的影响。　　

　　发现雌性小鼠比匹配的雄性产生更一致的数据，目前用于我们实验室的其他研究。然而，通常发现用雄性小鼠细胞收集的数据趋势与用雌性小鼠细胞收集的数据相似。有趣的是，对葡萄膜炎患者的性别分析显示，该病在女性中比男性更普遍。　　

　　考虑到Th17细胞在炎症和自身免疫过程中具有公认的致病作用，使用托法替尼治疗虽然强烈抑制适应性IFN-γ，但不抑制适应性IL-17反应的发现似乎有悖常理，包括EAU。对IFN-γ和IL-17的影响之间存在这种差异的原因尚不清楚。也就是说，眼睛炎症部位的适应性细胞产生的IL-17和IFN-γ是致病细胞因子，仅影响其中之一可能足以降低疾病评分。此外，有人提出最致病的Th17细胞是那些共表达IFN-γ和IL-17的细胞。因此，可以想象抑制IFN-γ可以降低Th17细胞的致病性而不减少它们的IL-17产生。最后，之前的报道表明，托法替尼可以抑制致病性Th17细胞（依赖于IL-1β、IL-6和IL-23）的发育，并促进非致病性Th17细胞群的发育，这仅需要IL-6和TGF-β1。　　

　　总之，目前的数据表明，托法替尼治疗抑制了EAU的发展，EAU是一种人类葡萄膜炎疾病的动物模型。用这种化合物处理减少了Th1细胞的数量和相关的对葡萄膜抗原特异的IFN-γ的产生，但对Th17细胞群的大小没有统计学上的显着影响。我们建议在该模型中托法替尼/托法替布抑制致病性Th1细胞的发育，并可能促进非致病性Th17细胞的形成。详情请扫码咨询：