易瑞沙/吉非替尼治疗多发转移肺腺癌患者双肺进行性多囊性改变

　　吉非替尼（易瑞沙）是一种选择性低分子量表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对一线和二线治疗无效的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。吉非替尼耐受性良好，最常见的药物不良反应是轻度至中度皮疹、恶心、呕吐和腹泻。所有这些都是可管理的和非累积的。少数接受吉非替尼治疗的患者报告了间质性肺病 (ILD)，估计所有时间发生率约为 1%。然而，吉非替尼导致非小细胞肺癌肺囊性改变的病例尚未见报道。在这里，我们报告了一名 56 岁女性从不吸烟者的病例，该患者接受吉非替尼治疗多发肺内转移的 NSCLC，在治疗期间出现进行性弥漫性肺实质囊性变化。

　　由西西他滨、利妥昔单抗、氟达拉滨、紫杉醇和多西他赛等药物引起的抗肿瘤药物引起的肺毒性包括间质性肺病（ILD），即弥漫性肺泡和/或间质性损伤，通常发生在第一次3个月的治疗。在美国食品和药物管理局最近的一项分析中，与吉非替尼（易瑞沙）治疗相关的 ILD 的发生率一直在 1% 左右。在这些分析的病例中，31% 曾接受过放射治疗，57% 曾接受过化疗。在日本患者中，ILD 型事件的频率 (1.9%) 似乎高于世界其他地区 (0.3%)。与本报告类似，大多数病例出现在治疗的第一个月。既往研究的多变量分析显示，既往肺纤维化、体能状态差和既往胸部放疗是吉非替尼治疗患者 ILD 的独立危险因素。尽管本病例中的患者作为诱发肺损伤的因素表现不佳，但她是一名患有腺癌的女性从不吸烟者，这被认为是对吉非替尼反应良好的预测因素，并且在治疗期间表现出肺部肿瘤消退。吉非替尼治疗也。应仔细考虑患者的临床背景和肺部疾病的现状。然而，对于不能手术的肺癌患者，没有理由停止吉非替尼治疗。

　　吉非替尼（易瑞沙）诱导的肺毒性的特征性 HRCT 图像与药物相关性肺损伤的特征相似。在吉非替尼相关疾病中也观察到了在其他药物相关 ILD 中看到的几种特征性 HRCT 模式，例如急性间质性肺炎样模式、隐源性有组织性肺炎样模式、嗜酸性肺炎样模式和局部浸润模式。该病例的囊性结构显示出与淋巴细胞间质性肺炎 (LIP) 相似的模式。使用吉非替尼后肺功能的改善可以部分解释为肺部病变的囊性变化将转化为 LIP 类型，就像药物治疗肺康复的效果一样。但本例的囊性进展与通常的 LIP 变化相比太快了。还必须考虑囊性变化的其他综合原因。据我们所知，所呈现的病例是第一份报告称，一名接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者出现多发肺实质囊性变化。很少报道肿瘤本身或化疗后的囊性变化。肿瘤坏死继发于化学敏感肿瘤中的肿瘤杀伤作用和含有止回阀机制的含气空间的肿瘤浸润已被假定为囊性变化。李等人报道鳞状细胞肺癌表现为无症状的肺气肿。巴纳特和杜托伊特报道了两例囊性转移性肺部病变，发生在化疗后，基于顺铂方案治疗上皮样滋养细胞肿瘤，并伴有空洞破裂导致的气胸。此外，本病例在吉非替尼治疗前化疗后出现自发性气胸。然而，CT评估时双肺均未发现囊肿。此外，囊性模式和进展时期是独特的，因为囊性变化广泛发生在大小不一的双肺中。与通常的肿瘤囊性转化相比，这些变化显示在使用吉非替尼后持续进行性囊性转化。报道了 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗后脑转移中发生的致命性囊性变化。在这项研究中，脑转移性囊性肿块的细胞学检查结果为阴性。肿瘤部位的囊性变化可能是由于吉非替尼对癌细胞的靶向特性引起的肿瘤溶解和坏死。这一发现与报道的病例相似，即在对吉非替尼有反应后，在转移性肿瘤病变中形成囊性形成。尽管囊性变化持续存在，但吉非替尼治疗 13 个月后肺功能比 9 个月后改善更多。吉非替尼治疗后右上叶主病灶明显缩小，双肺转移性结节，肿瘤周围出现囊性改变。肺功能的改善可能被解释为吉非替尼和肺部药物以及肺康复治疗降低肿瘤负荷的效果。因此，本病例囊性变化的原因可能是由于吉非替尼的未知副作用所致。然而，吉非替尼囊性变化的明确因果关系仍然未知，但可能会考虑一些潜在的肺毒性机制。EGFR 促进肺泡上皮细胞的再生，并在急性肺损伤中上调。因此，EGFR抑制剂吉非替尼。此外，在这种情况下，可以认为主要病灶的肿瘤溶解或由于吉非替尼的直接细胞毒性作用对多发转移性结节的溶解可能诱导了多发性囊肿的形成。在亚洲（韩国和新加坡）发现两例吉非替尼治疗后囊性改变（包括本病例），双肺受累，脑受累。霍塔等人报道了日本患者与吉非替尼相关的 ILD 发生率为 4.5%。日本患者 EGFR 体细胞突变的高发生率也被记录在案，可能被认为是与吉非替尼（易瑞沙）相关的高 ILD 发生率的一个促成因素。

　　因此，可以假设未知的遗传因素如 EGFR 体细胞突变可能与两种情况下囊性变化的发展有关。我们还知道吉非替尼（易瑞沙）治疗与疾病发作和疑似吉非替尼引起的囊性肺损伤之间可能存在密切关系。该病例表明，除 ILD 外，吉非替尼治疗期间还发生双肺进行性多发囊性变化。微信扫描下方二维码了解更多：