瑞戈非尼Regorafenib抑制肿瘤细胞中异常激活的几种激酶

　　Regorafenib(Stivarga)是一种靶向Ras/Raf/MEK/ERK通路的多激酶抑制剂，最近已被批准用于治疗转移性CRC和胃肠道间质瘤。还启动了各种临床试验，以使用瑞戈非尼治疗其他恶性肿瘤，包括肺、食管和肝脏的恶性肿瘤。　　

　　瑞戈非尼抑制肿瘤细胞中异常激活的几种激酶，包括c-Raf、B-Raf、血管内皮生长因子受体(VEGFRs)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、c-Kit和Tie-2。瑞戈非尼的抗肿瘤活性已在多种临床前模型中得到证实，并且与抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成有关。然而，尚不清楚这些作用是否对瑞戈非尼的抗肿瘤活性是必不可少的。　　

　　诱导肿瘤细胞凋亡已成为靶向治疗的关键机制。p53上调的细胞凋亡调节剂(PUMA)，一种仅BH3的Bcl-2家族成员，在CRC细胞中作为细胞凋亡的关键调节剂。PUMA被p53转录激活并启动对DNA损伤的细胞凋亡反应。它还可以通过多种非基因毒性刺激物以p53非依赖性方式诱导，例如泛激酶抑制剂UCN-01、EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。　　

　　这些刺激对PUMA的p53非依赖性诱导分别由转录因子ForkheadBoxO3a(FoxO3a)、p73或核因子κB(NF-κB)介导。在它的感应，PUMA有效地通过拮抗抗凋亡Bcl-2家族成员如Bcl-X促进CRC细胞凋亡大号，激活促凋亡成员Bax和Bak的，并导致线粒体功能障碍和胱天蛋白酶活化。

　　我们之前的研究表明，索拉非尼（一种被批准用于治疗肝肾肿瘤的瑞戈非尼类似物）可诱导PUMA依赖性细胞凋亡。这促使我们研究PUMA在介导瑞戈非尼对CRC细胞的作用中的作用。　　

　　我们发现PUMA是由瑞戈非尼Regorafenib通过NF-κB途径诱导的，并且在CRC细胞中对瑞戈非尼的治疗反应中起关键作用。我们的结果表明，PUMA诱导表明了瑞戈非尼的治疗效果，也可能是其他靶向药物。详情请扫码咨询：