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联合易瑞沙/吉非替尼和他莫昔芬治疗晚期肺腺癌的潜在治疗益处

时间:2021-10-21 13:41 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  表皮生长因子受体 (EGFR) 突变被称为致癌基因驱动突变,EGFR 突变对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙/吉非替尼表现出良好的反应。一些研究表明,雌激素和雌激素受体的活化α或β(ERα/β)促进腺癌。我们评估了两种受体之间的关系以及吉非替尼和他莫昔芬的潜在治疗益处。

吉非替尼

  方法:我们评估了 EGFR 突变与 ERα/β之间的关联来自一家医院的 55 名 LAC 患者队列中的表达/位置和总生存期。PC9(EGFR 外显子 19 缺失突变体;易受吉非替尼的细胞)和 A549(EGFR 野生型;吉非替尼耐药细胞)癌细胞用于评估联合吉非替尼和他莫昔芬的体外治疗效果。

  结果:我们发现 ERβ的细胞溶质而非核表达与 LAC 肿瘤中更好的 OS 相关,但与 EGFR 突变无关。体外研究表明,吉非替尼和他莫昔芬联合使用导致 ERβ细胞凋亡和细胞溶质表达增加。此外,联合使用两种药物会导致细胞生长减少并增加吉非替尼的细胞毒性作用。

  结论:他莫昔芬通过在细胞质中阻滞 ERβ来增强易瑞沙/吉非替尼诱导的晚期 LAC 细胞毒作用。

  在发现吉非替尼加 TAM 导致 ERβ细胞质积累后,我们测试了联合治疗是否进一步抑制细胞生长。他莫昔芬或易瑞沙/吉非替尼单独显着抑制了 PC9 细胞的集落形成能力(第 1 对第 2 或第 3 孔/条),并且 Gef 加 TAM 进一步抑制了它(第 1 对第 4 孔/条)。有趣的是,TAM 或 Gef 单独表现出对 A549 细胞集落形成数量的轻微抑制(第 1 对第 2 或第 3 孔/条),而 Gef 与 TAM 组合显着减少细胞集落形成(第 1 对第 4 孔/条)。

  为了进一步表征 TAM 加 Gef 的细胞毒性作用,我们测量了存在或不存在 TAM 时 Gef 的半数最大抑制浓度 (IC50)。当与 TAM 一起给药时,Gef 对 PC9 细胞的细胞毒作用增强。在 A549 细胞中也观察到了类似的效果。GEF的当与TAM施用的IC50为2.1 nM的降低到0.6纳米的PC9细胞和从9.7 μM至4.9 μM在A549细胞。总之,结果表明吉非替尼加他莫昔芬方案可能是非小细胞肺癌的有效疗法。

  雌激素信号在许多生理功能和致癌作用中起着重要作用,尤其是乳腺上皮细胞的致癌作用。然而,只有少数研究调查了细胞质内质网的病理生理功能。例如,Cammarata 等人。据报道,ERβ选择性剪接异构体在核/细胞质/脂筏中差异定位,并且在正常与转化的晶状体上皮细胞中表达差异。马纳瓦蒂等人还报道了 ER 定位受 HPIP(造血 PBX 相互作用蛋白)的影响,HPIP 是一种支架蛋白,可募集影响核受体功能的多种细胞信号分子。此外,研究表明,线粒体蛋白可以与ER相互作用β和TAM可以促进ERβ线粒体滞留,从而增加在乳腺肿瘤细胞氧化应激。这些发现有助于解释为什么 Gef 加 TAM 相关的胞质内 ERβ保留会减少癌症的生长。然而,这些发现并不能充分解释胞质内 ERβ如何导致 LAC 中的细胞毒性作用。需要进一步研究来探索 ERβ是一种核转录因子,可以在细胞质中发挥作用。

  总之,易瑞沙/吉非替尼加他莫昔芬的联合给药将通过阻止细胞质中的ERβ来延缓晚期 LAC 的进展。需要进一步的研究来评估这种联合疗法是否会延长复发时间、减少剂量相关并发症并针对 LAC 的异质性。微信扫描下方二维码了解更多:

易瑞沙


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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