目的：瑞戈非尼是一种靶向Ras/Raf/MEK/ERK通路的多激酶抑制剂，最近已被批准用于治疗转移性结直肠癌。然而，瑞戈非尼在结直肠癌细胞中的作用机制尚不清楚。我们研究了瑞戈非尼如何抑制结直肠癌细胞生长并增强其他化疗药物的作用。
实验设计：我们确定了瑞戈非尼是否以及如何诱导PUMA的表达，PUMA是一种p53靶标和结直肠癌细胞凋亡的关键介质。我们还研究了PUMA是否是瑞戈非尼对结直肠癌细胞的杀伤和化学增敏作用所必需的。此外，异种移植肿瘤用于测试PUMA是否介导瑞戈非尼的体内抗肿瘤、抗血管生成和化学增敏作用。
结果：我们发现，在ERK抑制和糖原合酶激酶3β激活后，瑞戈非尼治疗通过NF-κB途径在结直肠癌细胞中诱导PUMA，而不管p53状态如何。PUMA的上调与不同结直肠癌细胞系的凋亡诱导相关。PUMA是瑞戈非尼诱导的结直肠癌细胞凋亡所必需的。瑞戈非尼的化学增敏作用是由通过不同途径增强的PUMA诱导介导的。此外，PUMA的缺乏会消除瑞戈非尼的体内抗肿瘤、抗血管生成和化学增敏作用。
结论：我们的结果证明了PUMA在介导瑞戈非尼对结直肠癌细胞的抗癌作用中的关键作用。他们认为PUMA诱导可以作为瑞戈非尼敏感性的指标，也为操纵细胞凋亡机制以提高瑞戈非尼Regorafenib和其他靶向药物的治疗效果提供了理论依据。详情请扫码咨询：
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