估计最大耐受剂量 (MTD) 和/或确定联合卡马替尼（INC280）和 buparlisib 在患有纯合磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 缺失、突变或蛋白质丢失的复发性胶质母细胞瘤患者中的推荐 II 期剂量 (RP2D)。这项多中心、开放标签的 Ib/II 期研究包括患有间充质上皮转录因子 (c-Met) 扩增的成年胶质母细胞瘤患者。在 Ib 期，患者接受卡马替尼（INC280）胶囊或片剂与布帕利西联合治疗。在第二阶段，患者仅接受卡马替尼（INC280）。使用神经肿瘤学反应标准中的反应评估集中评估高级别神经胶质瘤的反应。所有不良事件 (AE) 都被记录和分级。
结果：
33 名患者进入 Ib 期，32 名患者 PTEN 发生改变。由于潜在的药物相互作用，RP2D 未被宣布，这可能导致缺乏疗效；因此，包括 10 名患者在内的 II 期仅继续使用卡马替尼（INC280）单药治疗。30% 的患者的最佳反应是疾病稳定。在选定的患者群体中，由于卡马替尼（INC280） 单一疗法的活动有限，因此停止招募。在 Ib 期，常见的治疗相关 AE 是疲劳 (36.4%)、恶心 (30.3%) 和丙氨酸转氨酶升高 (30.3%)。MTD 确定为 INC280 Tab 300 mg 每天两次 + buparlisib 80 mg 每天一次。在第二阶段，最常见的 AE 是头痛 (40.0%)、便秘 (30.0%)、疲劳 (30.0%) 和脂肪酶增加 (30.0%)。
结论：
卡马替尼（INC280）/buparlisib 的组合对复发性 PTEN 缺陷型胶质母细胞瘤患者没有明显的活性。更严格的分子选择策略可能会产生更好的结果。
该研究最初基于这样的假设，即卡马替尼（INC280）和 buparlisib 在伴随 MET 和 PI3K 激活的复发性胶质母细胞瘤中具有协同抗肿瘤活性。INC280 和 buparlisib 组合的安全性与这些药物在肿瘤学环境中作为单一疗法的已知安全性一致，没有发现新的安全性信号。一名患者经历了性格改变，这与已知的 buparlisib 安全性特征一致。由于在该试验的 Ib 期阶段，药物组合缺乏疗效、药物暴露量低和潜在的药物-药物相互作用，因此未宣布 RP2D。
在该试验进行期间，INC280 薄膜包衣片被引入研究以提高患者的便利性，这是基于一项相对生物利用度研究（存档数据），其中 INC280 片被证明提供比 Caps 更高的药物暴露。
INC280 单一疗法在 II 期未观察到活性证据。然而，在 7 号染色体广泛获得的背景下，大多数 II 期患者患有 MET 拷贝数升高的肿瘤。此外，尽管 MET 基因拷贝数增加，但通过 IHC 测量，这些肿瘤样品中的 MET 蛋白表达相对较低。
最近和正在进行的卡马替尼（INC280）在肺癌和肝细胞癌中的试验正在探索临床前数据建议的预测标志物。到目前为止，肺癌中 MET 外显子 14 跳跃突变正成为最可靠的预测标志物，临床数据表明 MET 拷贝数和蛋白质过度表达可能也具有预测价值，但仍需要建立适当的临界值。MET外显子14跳跃突变最近在继发性胶质母细胞瘤中也有报道，频率约为14%，在原发性胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤中的频率较低。此外，在继发性胶质母细胞瘤中发现了 PTPRZ1-MET 融合，它们可以与 MET 外显子 14 跳跃突变共同发生。PTPRZ1-MET 和其他 MET 融合也被报道在小儿胶质母细胞瘤中。临床前和新出现的临床数据表明，具有 MET 突变和/或融合的脑恶性肿瘤对 MET 抑制剂有反应。因此，优化患者选择以研究胶质母细胞瘤中的 INC280 可能需要对 MET 分子异常进行更全面的表征，而不是拷贝数。根据临床前数据，在胶质母细胞瘤中 MET 抑制剂的未来试验中应考虑的另一个潜在预测生物标志物是肿瘤的 HGF 表达。虽然在胶质母细胞瘤中靶向 MET 有很好的理由，但我们的研究表明需要进一步的分子分析来确定可能受益的患者亚群。
卡马替尼（INC280）已在临床前物种中显示出一定程度的脑渗透（我们未发表的观察结果），但胶质母细胞瘤患者的脑暴露和 MET 抑制程度尚不清楚，也可能影响了结果。未来对新药的试验应该在临床试验计划的早期系统地研究这一点，以确保达到目标。
总而言之，卡马替尼（INC280）/buparlisib 的组合导致两种药物的暴露减少，并且在复发性 PTEN 缺陷型胶质母细胞瘤中没有明确的活性信号。使用 MET 扩增的测定和截止值，INC280 单药处理未观察到明显的活性信号。然而，考虑混杂因素和更严格的分子选择策略可用于进一步探索 MET 抑制剂在治疗复发性胶质母细胞瘤中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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