他达拉非(Tadalafil)具有体内治疗性抗炎作用

　　我们研究了磷酸二酯酶 5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）对关节炎大鼠模型的急性过度伤害感受的影响。

　　实验方法：

　　大鼠接受关节内注射酵母聚糖 (1mg) 或手术切除前交叉韧带 (作为骨关节炎模型)。对照组分别接受盐水关节内或假手术。使用酵母聚糖后 6 小时内或前交叉韧带横断后 4 至 7 天测量的关节失能试验评估关节疼痛。在酵母聚糖处理后 6 小时，在关节渗出液中测量细胞计数、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1 (IL-1) 和趋化因子、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子-1 (CINC-1)。各组接受他达拉非 (0.02–0.5 mg·kg-1per os) 或盐水 2 小时后关节内酵母多糖。其他组在他达拉非之前接受 μ-阿片受体拮抗剂纳洛酮或 cGMP 抑制剂 1H-[1,2,4] 恶二唑并 [4,3-a] 喹喔啉-1-one (ODQ)。

　　主要结果：

　　他达拉非（Tadalafil）剂量依赖性地抑制酵母多糖和骨关节炎模型中的过度伤害感受。在酵母聚糖诱导的关节炎中，他达拉非显着降低细胞流入和 TNF-α 释放，但不改变 IL-1 或 CINC-1 水平。用 ODQ 而不是用纳洛酮预处理阻止了他达拉非的抗炎作用。

　　结论和意义：

　　他达拉非（Tadalafil）的治疗性口服给药提供了由鸟苷酸环化酶介导的镇痛作用，并且与内源性阿片类药物的释放无关。他达拉非的这种作用与炎症关节中中性粒细胞流入和 TNF-α 释放的减少有关。

　　在本研究中，我们已经证明 PDE-5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）通过在酵母聚糖诱导的关节炎模型中提供镇痛和抑制中性粒细胞迁移而在体内表现出全身抗炎活性。当给予他达拉非是有效的口服正在进行的酵母多糖关节炎和这些效应是伴随着降低TNF-α的关节内的水平。此外，他达拉非的镇痛活性在酵母聚糖模型的严重发炎关节（中性粒细胞显着参与）和较温和的炎症性骨关节炎模型中均观察到，其中没有可检测到的细胞流入。此外，我们在两种机制不同的关节炎模型中获得了相似的镇痛作用这一事实表明，在关节伤害感受中涉及 PDE-5 激活的共同途径。据我们所知，没有数据报告与他达拉非相关的内在镇痛。然而，最近发表的一项随机临床试验表明，他达拉非缓解了复杂区域疼痛综合征患者的症状。这种作用归因于他达拉非促进的微血管变化，而不是该化合物对疼痛机制的直接作用。

　　我们的数据表明，用特定的可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂 ODQ 进行预处理可以完全阻断他达拉非提供的镇痛活性以及对中性粒细胞迁移的抑制。西地那非也报告了类似的数据，其中由西地那非引起的吗啡镇痛活性的增强被用作 cGMP 抑制剂的亚甲蓝逆转。在同一研究中，μ-阿片受体拮抗剂纳洛酮也逆转了西地那非的镇痛作用。然而，在我们的模型中，他达拉非和纳洛酮的共同给药并没有逆转镇痛作用，使我们得出结论，他达拉非在关节炎中的镇痛作用不依赖于内源性阿片类药物的释放。

　　他达拉非（Tadalafil）对中性粒细胞迁移的抑制可能是白细胞对内皮的滚动和粘附减少的结果。此外，我们最近证明中性粒细胞衍生的过氧亚硝酸盐，一种活性氮物质，参与大鼠酵母聚糖关节炎的关节过度伤害感受。此外，TNF-α 阻断剂（无论是用抗体还是用沙利度胺、己酮可可碱和氯丙嗪）在实验性关节炎中的镇痛作用被证明与减少中性粒细胞流入关节有关。

　　总之，我们已经证明他达拉非（Tadalafil）通过促进抗伤害感受和减少酵母聚糖关节炎中白细胞流入滑膜腔而具有体内治疗性抗炎作用。此外，当给他达拉非是有效的口服，从而表明对人类的治疗潜力。镇痛作用可能继发于伤害感受神经元中 cGMP 的激活，并且似乎不依赖于内源性阿片类药物的释放。除了通过 cGMP 调节的特定直接作用外，我们提出他达拉非的镇痛作用还与 TNF-α 释放减少有关，与中性粒细胞迁移到关节的减少有关。通常，使用 PDE-5 抑制剂治疗勃起功能障碍的患者也是受骨关节炎影响的患者。这些化合物缓解关节疼痛的可能性，作为副作用，可能会增加患者对治疗的依从性。微信扫描下方二维码了解更多：