他拉唑帕尼(Talazoparib)治疗乳腺癌的进展

　　遗传复杂性和 DNA 损伤修复缺陷在不同的癌症类型中很常见，并且会诱发肿瘤特异性脆弱性。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂通过合成致死性利用 DNA 修复途径中的缺陷，并已成为有前景的抗癌疗法，尤其是在含有有害生殖系或体细胞乳腺癌易感基因 (BRCA) 突变的肿瘤中。然而，PARP 抑制剂的效用可以扩展到种系BRCA1/2 之外在 DNA 修复抑制剂存在的情况下，通过用细胞毒剂引起 DNA 损伤来突变癌症。美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的 PARP 抑制剂包括 olaparib、rucaparib 和 Niraparib，而 veliparib 处于临床开发的后期阶段。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）抑制 PARP 催化活性，在受损 DNA 上捕获 PARP1/2，已被美国 FDA 批准用于治疗转移性生殖系BRCA1/22018 年 10 月突变的乳腺癌。 talazoparib 的副作用更类似于传统的化疗药物，而不是其他临床批准的 PARP 抑制剂。在这篇综述中，我们讨论了在 talazoparib 开发过程中的实验和临床研究中出现的科学证据。未来的方向将包括优化与化学疗法、免疫疗法和靶向疗法的联合疗法，以及开发和验证用于患者选择和分层的生物标志物，特别是在具有“BRCAness”的恶性肿瘤中。

　　PARP 抑制剂是一类在 DNA 修复中发挥作用的酶。携带BRCA1/2突变和其他与同源修复缺陷有关的基因的肿瘤对 PARP 抑制特别敏感。他拉唑帕尼（Talazoparib）比其他 PARP 抑制剂具有更强的立体特异性 PARP-DNA 捕获能力。与其他 PARP 抑制剂相比，支持使用 talazoparib 治疗卵巢癌的证据有限。Talazoparib 主要用于治疗乳腺癌。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）治疗乳腺癌的进展

　　在实体瘤中，他拉唑帕尼主要用于治疗乳腺癌。在 2017 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，公布了 EMBRACA 研究 (NCT01945775)的结果。这项开放标签、随机、两臂、III 期试验比较了 talazoparib 与医生选择的化疗（包括艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）的疗效和安全性。患有晚期和不可切除或转移性HER2阴性乳腺癌和种系BRCA1/2突变的患者以 2:1 的比例随机分配到 talazoparib 1 mg 每天一次 (n= 287) 或化疗 (n= 144）。主要终点是 PFS，而次要终点包括安全性、OS、ORR、24 周时的临床受益率 (CBR) 和生活质量测量。

　　在 14.5 个月的随访中，他拉唑帕尼和化疗组的中位 PFS 分别为 8.6 和 5.6 个月（HazR 0.54，95% CI 0.41–0.71；p< 0.0001）。这意味着疾病进展的风险降低了 46%，而所有关键的次要疗效终点都证明了他拉唑帕利治疗的益处。与对照组相比，他拉唑帕尼队列的 ORR 增加了一倍以上（化疗为 62.6% vs 27.2%；p< 0.0001）。这种益处与激素受体表达BRCA一致且无关突变状态、既往全身治疗和颅内疾病史。他拉唑帕尼总体耐受性良好；尽管如此，他拉唑帕尼的 3/4 级骨髓抑制高于化疗（55% vs 39%），但仍可通过剂量调整或治疗延迟来控制。与先前报道的NCT01286987 talazoparib剂量递增研究相比，这种 3/4 级血液学毒性在 EMBRACA 中更为突出。

　　然而，在 Dhawan 等人的研究中，他拉唑帕尼（talazoparib）与卡铂的组合，与较高的 3/4 级中性粒细胞减少 (63%) 发生率相关。与化疗相比，talazoparib 的非血液学毒性很小，患者经历的 3/4 级胃肠道副作用更少（分别为 5.6% 和 11.9%）。FDA 根据 EMBRACA 研究的结果授予了 talazoparib 的优先审评资格。微信扫描下方二维码了解更多：