曲美替尼(Mekinist)治疗黑色素瘤

　　异常丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路信号是黑色素瘤的标志。丝裂原/细胞外信号调节激酶 (MEK) 1/2 是 MAPK 信号传导的组成部分。几种 MEK 抑制剂已显示出作为单一药物和与其他疗法联合使用的活性。曲美替尼（Mekinist）是首个获批用于治疗晚期BRAFV600突变黑色素瘤的MEK 抑制剂，作为单一药物并与 BRAF 抑制剂达拉非尼联合使用。

　　曲美替尼（Mekinist）是一种新型口服 MEK 抑制剂，在BRAFV600突变转移性黑色素瘤中单独和与 dabrafenib 联合使用时具有临床活性。曲美替尼目前也在其他遗传亚组中进行探索，特别是那些具有NRAS突变或非典型BRAF改变的亚组。此外，为了最大限度地提高疗效并克服获得性耐药，正在评估曲美替尼与其他靶向药物和免疫疗法的组合。

　　恶性黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤。几十年来，晚期疾病患者的治疗选择有限，估计中位总生存期不到一年。然而，近年来转移性黑色素瘤的治疗范式发生了迅速变化。

　　在临床开发的几种 MEK 抑制剂中，曲美替尼是唯一获得 FDA 批准的 MEK 1/2 抑制剂，可作为单一疗法或与达拉非尼联合用于治疗不可切除或转移性BRAFV600E或BRAFV600K突变黑色素瘤。

　　曲美替尼是一种口服 MEK 抑制剂，在BRAFV600队列中也有活性。在 III 期临床试验中，与化疗相比，曲美替尼显示出显着改善的反应率（22% 对 8%）中位 PFS（4.8 个月对 1.5 个月）和 6 个月 OS（81% 对 67%）。这种单药活性似乎略逊于单药 BRAF 抑制，并导致作为单一疗法的使用频率较低。相比之下，与单独使用 BRAF 抑制剂相比，BRAF 与 MEK 抑制剂的组合导致更频繁的反应和改善的无进展生存期和总生存期。

　　曲美替尼（Mekinist）是 MEK 两种同工型的变构激酶抑制剂。Mekinist直接与未磷酸化的 MEK1 和 MEK2 结合并抑制它们的激酶活性，半数抑制浓度 (IC50) 为 0.7–0.9 nmol/L。当针对超过 98 种其他激酶进行测试时，它选择性地抑制 MEK 1 和 2，而没有发现任何抑制作用。此外，它可逆地抑制 RAF 介导的磷酸化，从而抑制下游 ERK 信号活动。磷酸化 ERK、Ki-67 的抑制和 p27 的增加被用作 MEK 抑制剂活性的生物标志物。

　　曲美替尼（Mekinist）在BRAFV600E黑色素瘤、HT-29 结肠和其他癌细胞系中诱导磷酸化 MEK 的快速和持续去磷酸化，同时在裸鼠的异种移植肿瘤中持续抑制肿瘤生长。在每天 2 毫克的标准剂量下，曲美替尼在肿瘤生物标志物中产生剂量依赖性变化，磷酸化 ERK 抑制的中位数变化为 30%，Ki67 的抑制率为 54%，p27 的抑制率为 83%。

　　与其他 MEK 抑制剂相比，曲美替尼具有不同的 MEK 结合亲和力。曲美替尼对 MEK1/2 (IC50 = 0.7nM) 的结合亲和力低于 cobimetinib (IC50 = 4.2 nM) 。同样，与野生型 (IC50 = 0.31–10 nM) 黑色素瘤细胞系相比，曲美替尼还显示出对 BRAF (IC50 = 0.3–0.85 nM) 和 NRAS 突变细胞系 (IC50 = 0.36–0.63 nM) 的不同高灵敏度。微信扫描下方二维码了解更多：